فوکوزانتین(FUCOXANTHIN):

فوکوزانتین چیست؟

فوکوزانتین یک ساختار کارتینوئیدی است که در جلبک دریایی ومیکروجلبکها(microalgae)یافت میگردد و دومین کارتینوئید شناخته شده دریایی(از750 کارتینوئید شناخته شده،250کارتینوئید از منابع دریایی هستند)پس از آستاگزانتین(astaxanthin)است و 10%از کل کارتینوئیدهای موجود در طبیعت را شامل میشود  (1) وعملکرد آن در جمع آوری نور برای تولید انرژی از طریق تشکیل ترکیباتی که کلروفیلa/c-فوکوزانتین نامیده میشوند،است  (2.3).فوکوزانتین یک کارتینوئید اولیه است که انرژی نور را به دستگاههای تولید فوتوسنتزی برای تولید انرژِی در گیاه انتقال می دهد (برخلاف کارتینوئید های ثانویه مثل بتا کاروتن وآستاگزانتین که از انتقال نور اضافی جلوگیری مینمایند(4.5).بنابراین فوکوزانتین از اجزای اصلی جلبکهای دریایی به شمار میرود .  

بیوشیمی:

-ساختار شیمیایی:

فوکوزانتین ساختاری مشابهی با گروه کارتینوئید مانند بتا کاروتن دارد.با این وجود فوکوزانتین گرایش بالایی جهت پیوند آلنیک وایجاد 5,6-مونواپوکسیدآسپکتز دارد که منحصر به فرد است(6).از سوی دیگر فوکوزانتین دارای یک گروه کربونیل کنجوله شده(conjugated carbonyl)است که حاوی خواص انتی اکسیدانی است (7).

2-ترکیبات:

فوکوزانتین همانند آستاگزانتین یک کارتینوئید غیر ویتامینی است وبر خلاف بتاکاروتن که میتواند به ویتامینAتبدیل گردد،به عنوان پیش ویتامین در بدن عمل نمی کند  و برروی سطوح ویتامین Aبی تاثیر است(8).وبه دلیل  خواص آنتی اکسیدانی ،استرس اکسیداتیو ناشی از کمبود ویتامین A راکاهش دهد(9).

3-جذب:

فوکوزانتین محلول در چربی است.بنابراین جذب آن در حضور اسیدهای چرب افزایش می یابد. (10).به طور کلی فوکوزانتین از طریق متابولیت فوکوزانتینول به راحتی همراه با اسیدهای چرب جذب میگردد.مکانیسم جذب آن مشابه مکانیسم جذب اسیدهای چرب وسایر مواد مغذی محلول در چربی است و پس از جذب وارد دستگاه لنفاوی میگردد (11.12.13). فوکوزانتین  در روده با از دست دادن گروه استیل خود داستیله شده و به فوکوزانتینول(Fucoxanthinol) تبدیل میگردد وسپس در کبد به آماروزیانتین A (Amarouciaxanthin A) متابولیزه میگردد(11). به نظر میرسد که غلظت فوکوزانتین در بافتها 4 ساعت پس از مصرف به حداکثر برسد،این درحالیست که غلظت آماروزیانتین A،24ساعت پس از مصرف در بافتها به حداکثر غلظت میرسد(فقط مطالعات حیوانی دیده شده)(14).

4-متابولیسم:

عملکرد فوکوزانتینول بر روی قلب و کبد تاثیر گذار است و آماروزیانتینA متابولیتی است که در آدیپوست(سلولهای چربی)نقش دارد(11).باید توجه داشت که تبدیل فوکوزانتین به متابولیت ذکر شده در کبد روی میدهد و 24 ساعت پس از مصرف اتفاق می افتد، برای این منظور نیاز به فاکتورNAD(P)+است(15-16).باید توجه داشت تمامی مطالب ذکر شده در ارتباط با متابولیت آماروزیانتینA در مطالعات حیوانی صورت گرفته واینکه آیا آماروزیانتین Aدر انسان وجود دارد ویا بیش از 24ساعت پس از مصرف فوکوزانتین در بدن انسان متابولیزه می گردد به درستی مشخص نشده است.(17-10)

از نظر میزان غلظت سرمی خون:

به نظر می رسد سطح فوكوكسانتینول در بافت 4 ساعت پس از مصرف به اوج خود می رسد ،اما  غلظت آماروسیاگزانتین A  ، 24 ساعت پس از مصرف به اوج خود می رسد.

مکانیسم:مصرف فوکوزانتین در حیوانات(اختصاصاموش صحرایی)←جذب در روده←متابولیزه به فوکوزانتینول(در روده)←ورود به دستگاه لنفاوی و کبد←متابولیزه به آماروزیانتین Aدر کبد←تاثیر بر آدیپوسیت(سلولهای چربی)(46-47)

همچنین فوکوزانتین قادر به واکنش با نیترات(جهت محافظت از ریسپتورها از نیتریله شدن)وتشکیل نیتروفوکوزانتین(نوعی رفتار فداکارانه)است که این نوع واکنش واکنشی جهت پیشگیری از مکانیسم سرطانی شدن باشد(18).

همچنین علاوه بر 3 مورد ذکر شده از متابولیتهای فوکوزانتین،متابولیت دیگری پس از مصرف فوکوزانتین به صورت ایزومر سیس-فوکوزانتینول نیز ممکن است پس از مصرف فوکوزانتین تشکیل گردد(10).

دفع:

پس از متابولیزه شدن فوکوزانتین در کبد به آماروزیانتینA،به مدت زمان طولانی برای  ذخیره در سلولهای چربی نیازدارد(این تجمع به دلیل تاثیر آن بر روی توده چربی است )(13).

تاثیرفوکوزانتین بر سیستم عصبی:

  التهاب عصبی

میکروگلیا سلولهای گلیایی (سلولهای پشتیبانی کننده سلولهای عصبی) هستند که به عنوان حسگر مغز برای التهاب عمل می کنند و هنگامی که توسط سیتوکین ها فعال می شوند دارای پاسخ التهابی هستند [49] که اگر طولانی و بیش از حد باشد ، باعث سمیت عصبی میشود ؛ [50] [51] مکمل ها و داروهایی که این پاسخ التهابی را سرکوب می کنند ، مانند اسپیرولینا ،  باعث محافظت عصبی میشوند.

5-50 میکرومولار فوكوكزانتین  در سلولهای میکروگلیایی كه با رنگدانه آلزایمر Aβ42 تحت درمان قرار می گیرند ، به نظر می رسد به طور وابسته ترشح مولكولهای سیگنالینگ التهابی (PGE2 و نیتریک اکسید) را كاهش می دهد كه نشان دهنده اثر ضد التهابی است. [52] به نظر می رسد این امر با تنظیم مجدد آنزیم های آنتی اکسیدان (SOD و گلوتاتیون) و سرکوب فعال سازی MAPK از Aβ42 همراه باشد. [52]

تاثیرفوکوزانتین با چاقی و توده چربی:

در موشهای چاق (رژیم غذایی پرچرب) با فوكوكسانتین مقدار  0.083-0.167mg / kg

به مدت 52 روز ، باعث  افزایش آدیپونكتین  و سرکوب هیپرولپتینمی در گردش خون همراه با كاهش لپتین شد [53] [ 54]

فوگوزانتین چگونه باعث کاهش چربی میشود؟

با مصرف فوگوزانتین افزایش گیرنده بتا 3آدرنرژیک در بافت چربی داریم(54) که     

فوكوكسانتین در درجه اول از طریق افزایش اتصال پروتئین 1 (ucp1)

در بافت چربی سفید [55] عمل می كند كه یك مرحله از تنفس میتوكندری را جدا می كند و و باعث افزایش میزان متابولیسم را میشود .

این مکانیزم اصلی ترین مکانیزمی است که به منظور افزایش سرعت متابولیسم و ​​کاهش چربی بدن در طول زمان ایجاد می شود.

بتا اکسیداسیون نیز با فوکوزانتین افزایش می یابد . [56] [57]

فوکوزانتین یک کارتینوئید موجود در جلبکهای دریایی،خصوصا جلبک قهوه ای است .بر اساس برسی مطالعات انجام شده در راستای مصرف فوکوزانتین،بسیاری از آنها از تاثیر آن بر روی چربیسوزی وکاهش وزن حمایت میکنند.نقطه تاریک برسی این مطالعات اینست که تقریبا تمامی مطالعات صورت گرفته به صورت مطالعات حیوانی(غالبا موش صحرایی)بوده وتعداد مطالعات انسانی در این زمینه بسیار محدود است.

تاثیر احتمالی فوکوزانتین بر روی متابولیسم چربی ها از چند طریق نشان داده شده است:

1-اولین مکانیسم احتمالی مصرف آن از طریق تنظیم UPC-1است که باعث افزایش انرژی مصرفی در حالت استراحت یاREE  میگردد(19).UPCیک پروتیین غشایی داخل میتو کندری است که نقش انتقال دهنده وتنظیم کانال پروتون را به عهده دارد.

2-مکانیسم دیگر در ارتباط با مصرف فوکوزانتین وتاثیر در فرایند لیپوژنسیس،سرکوب تمایز سلولهای چربی(آدیپوسیت)وهمچنین تجمع آن از طریق مهار فعالیت آنزیم گلیسرول-3-فسفات دهیدروژنازکه در تبدیل گلیسرول به تری گلیسرید نقش دارد(20) ویا کاهش در تمایز پروتئین    PPAR-ϒکه مسئول  بیان ژن سلولهای چربی هستندومنجر به آدیپوسیت میگردند،می باشد(21.22).

همچنین احتمال تاثیر هم افزایی در کاهش تمایز PPAR-ϒدربه هنگام مصرف ترکیب(زانتیژن و اسید پانیکیک)نیز در مطالعه ای دیگر نشان داده شد(21).

3-در برخی مطالعات،افزایش آدیپونکتین(نوعی هورمون پپتایدی که از بافت چربی ترشح میشود وباعث افزایش حساسیت کبد   به انسولین،کاهش خروج گلوکز از کبد،افزایش مصرف گلوکز توسط عضلات ومهار افزایش قند خون است)همراه با کاهش لپتین(هورمون ایجاد حس گرسنگی و کاهش اشتها)گزارش شده است(23).این بدین معنی است مصرف فوکوزانتین احتمالا با سرکوب هایپرلپتیمنیا همراه است(24)که از نشانه های تاثیر احتمالی آن بر لیپوژنز است.

4-از سوی دیگر فوکوزانتین احتمالا با تغییر در برخی آنزیمهای تنظیم کننده چربی (وابسته به دوز مصرفی آن)میگردد.به عنوان مثال،احتمالا باعث کاهش بیان ژن آنزیم مالیک(ME)وگلوکز6فسفات دهیدروژناز(G6PD)وآنزیم فتی اسید سنتتاز(FAS)که آنزیمهای موثر در تنظیم چربی است ،می گردد.نکته مهم اینست که میزان این تاثیر کمتر از اثر سیگنالینگ تحت تاثیر ژنتیک است(25).

5-برخی مطالعات حیوانی نیزافزایش بیان فسفریلاسیون AMPKوآنزیم استیل کوAکربوکسیلاز(ACC)را پس از مصرف فوکوزانتین نشان دادند(26).با افزایش فعالسازی فسفریلاسیون AMPK،رونویسی آنزیم  CPT-1aکه آنزیم محدود کننده در سرعت بتا اکسیداسیون اسیدهای چرب است،کاهش می یابد(26).

همچنین نتایج حاصل ازیک مطالعه در ارتباط با مصرف فوکوزانتین همراه با اسید پانیکیک (Punicic Acid)که نوعی اسید چرب اشباع شده است واز هسته انار بدست می آید،حاکی از اثر هم افزایی در فعالسازی AMPK/ACCدارد(21).

6-همچنین میزان محتوای پروتئین و سطحmRNA گیرنده های بتا 3آدرنرژیک در بافت چربیهای سفید نیز در اثر مصرف فوکوزانتین افزایش می یابد.دلیل این احتمال،افزایش آن در موشهای صحرایی پس از 15 هفته مصرف مکمل فوکوزانتین است(24).

لازم به ذکر است که تاثیرات ذکر شده،پس  از مصرف متابولیتهای فوکوزانتین مانند آماروسیازیانتینA(28)وفوکوزانتینول(27)نیز در مطالعات INVITROبررسی قرار گرفت. آماروسیازیانتینAکه اصلی ترین  متابولیت فوکوزانتین در سلولهای چربی و سرکوب تمایز آدیپوسیت  است،قویترین متابولیت در سرکوب تمایز آدیپوسیت نسبت به سایرین باشد(20).

فوکوزانتین و نقش آن در سلامتی قلب وعروق:

1-کلسترول:به طور کلی هنگام استفاده از رژیم غذایی پرچرب،میزانHMGکوآنزیم A(آنزیم موثر در تولید کلسترول)،CYP7A1،ACAT(پروتئین تولید کننده کلسترول در کبد)افزایش می یابدکه مطالعات نشان میدهد این افزایش در صورت مصرف فوکوزانتین(رژیم غذایی حاوی0.2%فوکوزانتین)کاهش می یابد(29).

2-فشار خون:مطالعه صورت گرفته در این زمینه در افراد سالم ودارای کبدچرب  نشان دهنده این است که دوزهای متفاوتی از فوکوزانتین ،روی کاهش فشار خون موثر است.

 3-آترواسکلروز:آترو اسکلروز یا تصلب شرایین ناشی از رسوب پلاکت مواد چرب در دیواره داخلی شریانهاست وتاثیرمصرف فوگوزانتین   برآترواسکلروز  به دلیل مهارافزایش MCP-1(نوعی سایتوکین آتروژنیک)شده است(24).

4-تری گلیسیرید:

از نظر مکانیکی ، افزایش میزان mRNA کبد SREBP-1c ، ACC ، FAS و G6PDH (تمام پروتئین های لیپوژنیک) و سرکوب CPT-1 (پروتئین لیپولیتیک) که با رژیم غذایی پرچرب مشاهده می شود ، به مدت چهار هفته هنگامی که رژیم حاوی 0.2٪ فوکوزانتین باشد ، نرمال می شود. [58] [59]

 در نتیجه فوكوكسانتین باعث كاهش تری گلیسیرید می شود .

تداخل با متابولیسم گلوکز:

1-قند خون:در یک مطالعه حیوانی مصرف Wakame(نوعی جلبک دریایی حاوی فوکوزانتین)باافزایش غلظت GLUT4 mRNAدر عضلات اسکلتی موشهای چاق همراه بود(24).پس اساس که مصرف فوکوزانتین باعث کاهش غلظت گلوکز خون می گردد که امری مطلوب در افراد مبتلا به دیابت نوع 2 است.

2-دیابت:همانگونه که اشاره شد ، افزایش فعالیتGLUT4 وبرداشت گلوکز توسط عضلات اسکلتی در نتیجه مصرف فوکوزانتین(چه به فرم رژیم غذایی و چه مکملیاری)میتوان نتیجه گرفت که احتمالا فوکوزانتین در کاهش قند خون افراد مبتلا به دیابت موثر است.باید توجه داشت که این تاثیر احتمالی در ارتباط با مبتلایان به دیابت است.زیرا درموشهای مبتلا به اختلالات متابولیسم گلوکزبی اثر بود(31)
. مصرف فوکوزانتین میتواند سطوحDHA(جزئی از ترکیبات روغن ماهی)در بافت کبد را افزایش دهدکه باعث برخی اثرات ضد دیابتی روغن ماهی در کبد گردد(مانند کاهش کبد چرب ثانویه مرتبط با (PPARs)(32).ترکیبی از این 2ماده ذکر شده جهت کاهش وزن وقند خون در موشهای دیابتی در مطالعه دیگر مورد تایید قرار گرفت(33).

تاثیر بر توده استخوانی :

فوکوزانتین حاوی جلبک دریایی ، تمایز استئوکلاست را کاهش می دهد و از لحاظ تئوری اثرات ضد پوکی استخوان را دارد. [62 [60] فوكوكسانتین ، از طریق مهار

NF-KB تراكم

، همچنین در جلوگیری از تبدیل ماكروفاژها به سلولهای شبه استئوكلاست و همچنین آپوپتوز این سلول ها نقش دارد. [61]

فعل و انفعالات با اکسیداسیون:

در برابر رادیکال های هیدروکسیل ، به نظر می رسد فوكوكسانتین 7.9 برابر كمتر از متابولیت آن فوكوكسانتینول و 13.5 برابر كمتر از ویتامین E است (كه از طریق شیمی لومینسانس و ESR ارزیابی می شود). [62] همانطور که گفته شد ، فوكوكسانتین هنوز هم می تواند تا حدی از سلول ها در برابر سمیت سلولی ناشی از H2O2 محافظت كند [63-64] ،

فوكوكسانتین همچنین از طریق پراكسیل زدایی رادیكال ها در برابر پراكسیداسیون لیپید محافظت می كند و می تواند به عنوان یك آنتی اکسیدان از بین برنده زنجیره ایی مشابه ویتامین E عمل کند. [65]

فوكوكسانتین خاصیت آنتی اکسیدانی مستقیمی دارد و به نظر می رسد این خاصیت آنتی اکسیدانی عمومی تر از سایر کاروتنوئیدها باشد. همانطور که گفته شد ، آنها بیش از حد قدرتمند نیستند و نتوانسته اند از ترکیبات مرجع (ویتامین C ، ویتامین E ، β-کاروتن) بهتر عمل کنند و آستاگزانتین یکی دیگر از ترکیبات کاروتنوئید است که طور کلی از فوکوزانتین بهتر است.

تاثیر روی سلول های سرطانی:

به نظر می رسد فوكوزانتین با مهار NF-kB و بازگرداندن فسفوریلاسیون IκB-α ، سمیت سلولی ناشی از سیس پلاتین را در سلول های سرطانی كبد افزایش می دهد ، [66] یك هم افزایی كه در همه مهاركننده های NF-kB مشترک است [67] زیرا سیس پلاتین می تواند خود باعث انتقال NF-kB شود ( فعال سازی) [68] [69] که از آپوپتوز جلوگیری می کند.

چربی های آزاد:

فوكوكسانتین هم افزایی با روغن ماهی را نشان می دهد كه در آن 6.9٪ روغن ماهی با 0.1٪ فوكوكسانتین در رژیم غذایی به اندازه 0.2٪از  فوكوكسانتین به تنهایی  قوی تر است. [70] که به دلیل وجود تری گلیسیریدهای زنجیره ای متوسط ​​(MCTs) باعث افزایش اثر فوكوكسانتین از طریق افزایش جذب می شود. [71] همچنین نشان داده شده است که اسید لینولئیک مزدوج به اثرات ضد چاقی فوكوكسانتین در موش صحرایی كمك می كند. [72]

فوكوكسانتین همچنین می تواند ذخیره كبدی اسید دوكوزا هگزانوئیك (DHA) را در كبد مستقل از مصرف مكمل روغن ماهی افزایش دهد. [73]

تاثیر بر سیستم ایمنی:

1-ماکروفاژها:خواص ضد التهابی جلبکهای دریایی بر ضد LPSها(ترکیباتی شامل لیپیدهای وپلی ساکارید هستندکه هنگامیکه در جریان گردش خون آزاد می شوند،از آنجایی که یک آندوتوکسین قوی هستند،واکنشهای التهابی حاد و ناگهانی بوجود می آورند)به نظر میرسد که با محتوای فوکوزانتین آنها ارتباط زیادی دارد(34).ومیتواند عامل اصلی اثرات ضد التهابی وابسته به دوز مصرفی باشد(35).

2-سلولهایT:برخی تحقیقات و مطالعات از تاثیر فوکوزانتین و فوکوزانتینول بر مهار تکثیر CD4(+)سلولهای Tدر پاسخ به تحریک IL-17رانشان دادند(36)که این امر بیانگر اینست که احتمالا فوکوزانتین و فوکوزانتینول در درمان بیماریهای مرتبط با التهاب ناشی از IL-17 وTGF(b)موثر باشد(36).

3-خواص ضد التهابی:بر اساس برخی مطالعات حیوانی،نشان داده شد که فوکوزانتین باعث کاهش رهاسازی برخی سایتوکین های التهابی نظیر IL6,TNFα,MCP-1از بافت چربی موشهای دیابتی میگردد.این در حالیست که این اثر در موشهای غیر دیابتی یافت نشد(31).

تاثیر برکبد:                                                            

در ارتباط با تاثیر احتمالی فوکوزانتین بر آنزیمهای کبدی،مطالعه انسانی صورت گرفته نشان داد که مصرف (xanthigen-600)همراه با2.4mgفوکوزانتین در روزبه مدت 2 هفته میزان سطوح آنزیمهای ALTوGGTرا کاهش داد.همچنین در این مطالعه،میزان چربی کبدی افراد مبتلا به بیماری کبد چرب غیر الکلی(NAFLD)پس از 8هفته مصرف فوکوزانتین بدون تاثیر بود اما در پایان هفته 16 از مصرف کاهش یافت(30).لازم به ذکر است نتایج حاصل از این مطالعه با نتایج حاصل از تاثیر فوکوزانتین بر متابولیسم چربیها همبستگی دارد.(44)

زانتیگن و اسید پونیکیک)روغن دانه انار):                         

Punicic Acid یک اسید لینولئیک مزدوج (از نظر ساختاری متفاوت از اسید لینولئیک مزدوج استاندارد معروف به CLA) است که از انار گرفته شده است. نشان داده شده است که این دو مولکول از نظر سرکوب تمایز سلولهای چربی و نشانگرهای زیستی مرتبط از جمله: PPARy و C / EBPs ، FOXO1 و FOXO3a ، SIRT1 ، سنتز اسید چرب و فسفوریلاسیون AMPK / ACC اثر هم افزایی دارند. [57] همه اثرات دیده شده برای سرکوب تمایز یا در غیر این صورت جلوگیری از تجمع چربی در سلولهای چربی مفید بوده و هم افزایی به سمت ضد چاقی بود. [55]

همانطور که گفته شد  ، ترکیب روغن دانه انار و فوکوزانتین فوایدی دارد زیرا در این مطالعه از زانتیگن استفاده شده است. [74] فوكوكسانتین(2.4 میلی گرم )در پایان مطالعه میزان متابولیسم 6.39 +/- 0.17kJ / min را افزایش داد  در حالی كه همان دوز با عصاره انار (300mg) آن را 7.03 +/- 0.33kJ / min افزایش داد (10٪ افزایش) در حالی كه انار حتی در 1500 میلی گرم هیچ تاثیری بر میزان متابولیسم نداشت. [74]

تاثیر بر مسیرAMPK:

اشاره نموده اند.در این راستا مطالعه ای به مدت 70 روزبر روی موشهای صحرایی صورت گرفت که درآنهامصرف فوکوزانتین،به صورت جلبکهای(Petalonia binghamiae)باعث افزایش فسفریلاسیون AMPکیناز گردید(26).در این مطالعه در سلولهای 3T3-L1،میزان 5-10µmفوکوزانتین قادر به افزایش فعالیت AMPKبه منظور افزایش فسفریلاسیونLKB1(وابسته به غلظت فوکوزانتین)بود که این میزان جهت افزایش فعالیت CPT-1aکافی بود.

منابع غذایی:

• Fucus vesiculosus (Bladderwrack)[7]وگونه های دیگرevanescens[8]
• Myagropsis myagroides حاوی 9.01mg/g[9]
• Dictyota coriaceaحاوی6.42mg/g(9)
• Himanthalia elongate(10)
• Petalonia binghamiae (Vinogradova)حاوی3.57+/-0.028 mg/g(11)
• Undaria Pinnatifida (Wakame)(12.13)
• Hijikia fusiformis (Hijiki)(13)
• Turbinaria turbinateحاوی0.59+/-0.08mg/g(14)
• Laminaria japonica (Ma-Kombu)(13)
• Ecklonia cava(9)

دوزمصرفی:

در اغلب مطالعات انسانی دوزمصرفی( 2.4mg-8mg)فوکوزانتین،دوزتاثیر گذار بدون داشتن اثرات سوءجانبی گزارش شده است.این در حالیست که هنوز مطالعاتی در ارتباط با مزایای دوزهای بالاتراز بازه ذکر شده به صورت کافی صورت نپذیرفته است.

منابع:

1-Dembitsky VM, Maoka T. Allenic and cumulenic lipids. Prog Lipid Res. (2007)

2-Owens TG, Wold ER. Light-Harvesting Function in the Diatom Phaeodactylum tricornutum: I. Isolation and Characterization of Pigment-Protein Complexes. Plant Physiol. (1986)

3-Nagao R, et al. Comparison of oligomeric states and polypeptide compositions of fucoxanthin chlorophyll a/c-binding protein complexes among various diatom species.Photosynth Res. (2013)

4-Environmental Effects on Cell Composition.

5-Xia S, et al. Production, characterization, and antioxidant activity of fucoxanthin from the marine diatom Odontella aurita. Mar Drugs. (2013)

6-Beppu F, et al. Single and repeated oral dose toxicity study of fucoxanthin (FX), a marine carotenoid, in mice. J Toxicol Sci. (2009)

7-Hu T, et al. Antioxidant activity of sulfated polysaccharide fractions extracted from Undaria pinnitafida in vitro. Int J Biol Macromol. (2010)

8-Sangeetha RK, et al. Bioavailability and metabolism of fucoxanthin in rats: structural characterization of metabolites by LC-MS (APCI). Mol Cell Biochem. (2010)

9-Fucoxanthin restrains oxidative stress induced by retinol deficiency through modulation of Na(+)K(+)-ATPase [corrected.

10-Hashimoto T, et al. Pharmacokinetics of fucoxanthinol in human plasma after the oral administration of kombu extract. Br J Nutr. (2012)

11-Hashimoto T, et al. The distribution and accumulation of fucoxanthin and its metabolites after oral administration in mice. Br J Nutr. (2009)

12-Sugawara T, et al. Esterification of xanthophylls by human intestinal Caco-2 cells. Arch Biochem Biophys. (2009)

13-Matsumoto M, et al. Suppressive effects of the marine carotenoids, fucoxanthin and fucoxanthinol on triglyceride absorption in lymph duct-cannulated rats. Eur J Nutr. (2010)

14-Woo MN, et al. Anti-obese property of fucoxanthin is partly mediated by altering lipid-regulating enzymes and uncoupling proteins of visceral adipose tissue in mice. Mol Nutr Food Res. (2009)

15-Das SK, Hashimoto T, Kanazawa K. Growth inhibition of human hepatic carcinoma HepG2 cells by fucoxanthin is associated with down-regulation of cyclin D. Biochim Biophys Acta. (2008)

16-Asai A, et al. Biotransformation of fucoxanthinol into amarouciaxanthin A in mice and HepG2 cells: formation and cytotoxicity of fucoxanthin metabolites. Drug Metab Dispos. (2004)

17-Asai A, Yonekura L, Nagao A. Low bioavailability of dietary epoxyxanthophylls in humans. Br J Nutr. (2008)

18-Tsuboi M, et al. Nitrocapsanthin and nitrofucoxanthin, respective products of capsanthin and fucoxanthin reaction with peroxynitrite. J Agric Food Chem. (2011)

19-Maeda H, Hosokawa M, Sashima T, Funayama K, Miyashita K. Fucoxanthin from edible seaweed, Undaria pinnatifida, shows antiobesity effect through UCP1 expression in white adipose tissues. Biochem Biophys Res Commun 2005; 332: 392–397.

20-Yim MJ, et al. Suppressive effects of Amarouciaxanthin A on 3T3-L1 adipocyte differentiation through down-regulation of PPARγ and C/EBPα mRNA expression. J Agric Food Chem. (2011)

21-Lai CS, et al. Xanthigen suppresses preadipocyte differentiation and adipogenesis through down-regulation of PPARγ and C/EBPs and modulation of SIRT-1, AMPK, and FoxO pathways. J Agric Food Chem. (2012)

22-Dulloo AG, Geissler CA, Horton T, Collins A, Miller DS.Normal caffeine consumption: influence on thermogenesis and daily energy expenditure in lean and postobese human volunteers. Am J Clin Nutr 1989; 49: 44–50.

23-Hu X, et al. Combination of fucoxanthin and conjugated linoleic acid attenuates body weight gain and improves lipid metabolism in high-fat diet-induced obese rats. Arch Biochem Biophys. (2012)

24-Maeda H, et al. Anti-obesity and anti-diabetic effects of fucoxanthin on diet-induced obesity conditions in a murine model. Mol Med Report. (2009)

25-Jeon SM, et al. Fucoxanthin-rich seaweed extract suppresses body weight gain and improves lipid metabolism in high-fat-fed C57BL/6J mice. Biotechnol J. (2010)

26-Kang SI, et al. Petalonia binghamiae extract and its constituent fucoxanthin ameliorate high-fat diet-induced obesity by activating AMP-activated protein kinase. J Agric Food Chem. (2012)

27-Maeda H, et al. Fucoxanthin and its metabolite, fucoxanthinol, suppress adipocyte differentiation in 3T3-L1 cells. Int J Mol Med. (2006)

28-Suppressive Effects of Amarouciaxanthin A on 3T3-L1 Adipocyte Differentiation through Down-regulation of PPARγ and C/EBPα mRNA Expression.

29-Ha AW, Kim WK. The effect of fucoxanthin rich power on the lipid metabolism in rats with a high fat diet. Nutr Res Pract. (2013)

30-Abidov M, et al. The effects of Xanthigen in the weight management of obese premenopausal women with non-alcoholic fatty liver disease and normal liver fat. Diabetes Obes Metab. (2010)

31-Hosokawa M, et al. Fucoxanthin regulates adipocytokine mRNA expression in white adipose tissue of diabetic/obese KK-Ay mice. Arch Biochem Biophys. (2010)

32-Tsukui T, et al. Fucoxanthin and fucoxanthinol enhance the amount of docosahexaenoic acid in the liver of KKAy obese/diabetic mice. J Agric Food Chem. (2007)

33-Maeda H, et al. Dietary combination of fucoxanthin and fish oil attenuates the weight gain of white adipose tissue and decreases blood glucose in obese/diabetic KK-Ay mice. J Agric Food Chem. (2007)

34-Heo SJ, et al. Evaluation of anti-inflammatory effect of fucoxanthin isolated from brown algae in lipopolysaccharide-stimulated RAW 264.7 macrophages. Food Chem Toxicol. (2010)

35-Lee JY, et al. Hexane fraction from Laminaria japonica exerts anti-inflammatory effects on lipopolysaccharide-stimulated RAW 264.7 macrophages via inhibiting NF-kappaB pathway. Eur J Nutr. (2012)

36-Kawashima T. A marine carotenoid, fucoxanthin, induces regulatory T cells and inhibits Th17 cell differentiation in vitro. Biosci Biotechnol Biochem. (2011)

37-Lachnit T, et al. Compounds associated with algal surfaces mediate epiphytic colonization of the marine macroalga Fucus vesiculosus. FEMS Microbiol Ecol. (2013)

38-Imbs TI, et al. Isolation of Fucoxanthin and Highly Unsaturated Monogalactosyldiacylglycerol from Brown Alga Fucus evanescens C Agardh and In Vitro Investigation of Their Antitumor Activity. Mar Biotechnol (NY). (2013)

39-Rajauria G, Abu-Ghannam N. Isolation and Partial Characterization of Bioactive Fucoxanthin from Himanthalia elongata Brown Seaweed: A TLC-Based Approach. Int J Anal Chem. (2013)

40-Quitain AT, et al. Supercritical Carbon Dioxide Extraction of Fucoxanthin from Undaria pinnatifida. J Agric Food Chem. (2013)

41-D'Orazio N, et al. Fucoxantin: a treasure from the sea. Mar Drugs. (2012)

42-ANALYSIS OF FUCOXANTHIN CONTENT AND PURIFICATION OF ALL-TRANS-FUCOXANTHIN FROM Turbinaria turbinata AND Sargassum plagyophyllum BY SiO2 OPEN COLUMN CHROMATOGRAPHY AND REVERSED PHASE-HPLC.

43-Garama D, Bremer P, Carne A. Extraction and analysis of carotenoids from the New Zealand sea urchin Evechinus chloroticus gonads. Acta Biochim Pol. (2012)

44-Kim SM, et al. A potential commercial source of fucoxanthin extracted from the microalga Phaeodactylum tricornutum. Appl Biochem Biotechnol. (2012)

45-Crupi P, et al. Determination of fucoxanthin isomers in microalgae (Isochrysis sp.) by high-performance liquid chromatography coupled with diode-array detector multistage mass spectrometry coupled with positive electrospray ionization. Rapid Commun Mass Spectrom. (2013)

46-^ Woo MN, et al. Anti-obese property of fucoxanthin is partly mediated by altering lipid-regulating enzymes and uncoupling proteins of visceral adipose tissue in mice. Mol Nutr Food Res. (2009)

47-^ a b c d e f g h i Hashimoto T, et al. Pharmacokinetics of fucoxanthinol in human plasma after the oral administration of kombu extract. Br J Nutr. (2012)

49-^ Ransohoff RM, Perry VH. Microglial physiology: unique stimuli, specialized responses. Annu Rev Immunol. (2009)

50-^ Block ML, Zecca L, Hong JS. Microglia-mediated neurotoxicity: uncovering the molecular mechanisms. Nat Rev Neurosci. (2007)

51-^ Lull ME, Block ML. Microglial activation and chronic neurodegeneration. Neurotherapeutics. (2010)

52-^ a b Pangestuti R, et al. Fucoxanthin Ameliorates Inflammation and Oxidative Reponses in Microglia. J Agric Food Chem. (2013)

53-^ a b c d e f Hu X, et al. Combination of fucoxanthin and conjugated linoleic acid attenuates body weight gain and improves lipid metabolism in high-fat diet-induced obese rats. Arch Biochem Biophys. (2012

54-^ a b c d e f g h i j Maeda H, et al. Anti-obesity and anti-diabetic effects of fucoxanthin on diet-induced obesity conditions in a murine model. Mol Med Report. (2009)

55-^ Maeda H, et al. Fucoxanthin from edible seaweed, Undaria pinnatifida, shows antiobesity effect through UCP1 expression in white adipose tissues. Biochem Biophys Res Commun. (2005

56-^ a b Jeon SM, et al. Fucoxanthin-rich seaweed extract suppresses body weight gain and improves lipid metabolism in high-fat-fed C57BL/6J mice. Biotechnol J. (2010)

57-^ a b c d Lai CS, et al. Xanthigen suppresses preadipocyte differentiation and adipogenesis through down-regulation of PPARγ and C/EBPs and modulation of SIRT-1, AMPK, and FoxO pathways. J Agric Food Chem. (2012)

58-^ a b c d e f g Ha AW, Kim WK. The effect of fucoxanthin rich power on the lipid metabolism in rats with a high fat diet. Nutr Res Pract. (2013)

59-^ a b c d e f Hu X, et al. Combination of fucoxanthin and conjugated linoleic acid attenuates body weight gain and improves lipid metabolism in high-fat diet-induced obese rats. Arch Biochem Biophys. (2012)

60-^ Koyama T. Extracts of marine algae show inhibitory activity against osteoclast differentiation. Adv Food Nutr Res. (2011)

61-^ a b Das SK, et al. Fucoxanthin induces apoptosis in osteoclast-like cells differentiated from RAW264.7 cells. J Agric Food Chem. (2010)

62-^ a b c d e f Sachindra NM, et al. Radical scavenging and singlet oxygen quenching activity of marine carotenoid fucoxanthin and its metabolites. J Agric Food Chem. (2007)

63-^ Cytoprotective effect of fucoxanthin isolated from brown algae Sargassum siliquastrum against H2O2-induced cell damage.

64-^ a b c Rodrigues E, Mariutti LR, Mercadante AZ. Scavenging capacity of marine carotenoids against reactive oxygen and nitrogen species in a membrane-mimicking system. Mar Drugs. (2012)

65-^ Takashima M, et al. Capacity of fucoxanthin for scavenging peroxyl radicals and inhibition of lipid peroxidation in model systems. Free Radic Res. (2012)

66-Liu CL, Lim YP, Hu ML. Fucoxanthin enhances cisplatin-induced cytotoxicity via NFκB-mediated pathway and downregulates DNA repair gene expression in human hepatoma HepG2 cells. Mar Drugs. (2013)

67-^ Nakanishi C, Toi M. Nuclear factor-kappaB inhibitors as sensitizers to anticancer drugs. Nat Rev Cancer. (2005)

68-^ Sarkar FH, Li Y. Using chemopreventive agents to enhance the efficacy of cancer therapy. Cancer Res. (2006)

^ 69-Yeh PY, et al. Involvement of nuclear transcription factor-kappa B in low-dose doxorubicin-induced drug resistance of cervical carcinoma cells. Biochem Pharmacol. (2003)

70-^ a b Maeda H, et al. Dietary combination of fucoxanthin and fish oil attenuates the weight gain of white adipose tissue and decreases blood glucose in obese/diabetic KK-Ay mice. J Agric Food Chem. (2007

71-^ a b c Maeda H, et al. Effect of medium-chain triacylglycerols on anti-obesity effect of fucoxanthin. J Oleo Sci. (2007

72-^ a b c d e f Hu X, et al. Combination of fucoxanthin and conjugated linoleic acid attenuates body weight gain and improves lipid metabolism in high-fat diet-induced obese rats. Arch Biochem Biophys. (2012)

73-^ a b Tsukui T, et al. Fucoxanthin and fucoxanthinol enhance the amount of docosahexaenoic acid in the liver of KKAy obese/diabetic mice. J Agric Food Chem. (2007)

74-^ a b c d e f g h i j Abidov M, et al. The effects of Xanthigen in the weight management of obese premenopausal women with non-alcoholic fatty liver disease and normal liver fat. Diabetes Obes Metab. (2010