فورس کولین(Fors kolin)

فورسکولین چیست:

گیاه کولئوس فورس کولی(coleus forskohlii)،گیاهی است از خانواده نعناییان(Lamiaceae)که در طب سنتی هندو(Ayurveda)،جهت درمان بیماریهای قلب و عروق،دستگاه گوارش وسیستم عصب مرکزی مورد استفاده قرار میگرفت.مصرف آن به طور سنتی در درمان برخی بیماریهای ریوی و ادراری نیز موثر است(4)(5).در برزیل گیاه کولئوس را به نام”folso boldo”میشناسند(6).بخش فعال این گیاه فورس کولین(Fors kolin)نام دارد که به عنوان یک فعال کننده واسطه سلولی بنام Adenylate cyclaseشناخته میشود و به صورت مکمل نیز مورد استفاده قرار میگیرد(17).فورس کولین در قسمتهای مختلف گیاه کولئوس شامل برگ و ساقه با غلظتهای مختلف یافت میشود(15).مکمل فورس کولین،پودر قهوه ای مایل به زرد ،معطر ودر عین حال تلخ است و مکمل آن را زمانی که کل گیاه به رنگ قهوه ای درمی آید تهیه می نمایند(15).میزان حلالیت فورس کولین در آب بسیار پایین است(18).در زمینه مصرف فورس کولین ادعا میشود که در چربیسوزی و همچنین برخی پارامتر های سلامتی نقش موثری دارد که در اینجا به برسی این تاثیرهای احتمالی می پردازیم.

ترکیبات :

قسمتهای coleus forskohlii برگها و ساقه شامل موارد زیر است:

سری forskolin از ، ایزوفورسکولین ترکیب اصلی forskolin است که  در تحقیقات دارای نام فنی 7beta-acetoxy-1alpha ، 6beta ، 9 آلفا-تری هیدروکسی-8،13-اپوکسی-لابد-14-آن-11-یک است .(7)(8)(9)(10)

ساختار فورسکولین عبارت است از

• (16S)-Coleon E(6)

• 4beta,7beta,11-enantioeudesmantriol)(13)

• Rosmarinic acid (leaves)(14)

• Abietane diterpenoids(15)

• Chamaecydin(7)

• Scutellarein as 4′-methyl ether 7-O-glucuronide(6)

• Luteolin as 7-O-Glucuronide(15)

• Apigenin as 7-O-glucuronide)

• Acacetin as 7-O-glucuronide

• Alpha-cedrene(7)

• Oleanolic Acid and Betulinic acid

• Beta-sitosterol

در حالی که قسمت ریشه شامل:

• 14-deoxycoleon U(16)

• Demethylcryptojapnol

• Alpha-Amyrin and Alpha-Cedrol

• Betulinic acid

• Beta-sitosterol

بیوشیمی:

1-تنوع و فرمولاسیون:همانگونه که ذکر شد میزان حلالیت فورس کولین در آب بسیار پایین است.از نظر بیوشیمیایی،مهمترین تاثیر فورس کولین توانایی در فعالسازی آدنیلات سیکلاز است که در این زمینه میتواند 8 ایزومر از 9 ایزومر این واسطه سلولی را فعال نماید.

گر چه این امرهمیشه امری مطلوب به شمار نمی آید،زیرا افزایش سطوح cAMPکه تحت تاثیر فعالسازی آدنیلات سیکلازحاصل میشود،در ارگانهای دیگر به جز ارگان هدف باعث ایجاد عوارض جانبی غیر منتظره میگردد(19)(20).

مکانیسم:

همانگونه که اشاره شد،مهمترین اثر فورس کولین افزایش سطوح آدنوزین مونوفسفات حلقوی (cAMP)(23)ازطریق فعالسازی آدنیلات سیکلاز است.لازم به ذکر است آدنیلات سیکلاز با نامهای آدنیلیل سیکلاز و آدنیل سیکلاز در منابع مختلف شناخته می گردد.حال به تشریح این مکانیسم میپردازیم:

Gپروتئین هایا به عبارتی پروتئین های پیوند شونده به نوکلئوتیدگوآنوزین(Guanosine Nucleotide-binding Protein)،در دیواره سلولی قرار داشته وبه عنوان پروتئین های عرضی غشایی،از یک سو با خارج واز سوی دیگر با داخل سلول در ارتباط هستند.به عبارت دیگر نقش پیام رسان برای برخی هورمونها وپیامهای عصبی در سطح غشاءسلولی را ایفا مینمایند.جی پروتئین ها قادر به تبدیل گوآنزین دی فسفات(GDP)به گوآنزین تری فسفات می باشند(GTP) و به نوبه خود از3 زیر واحد α، β، ϒتشکیل یافته اند. GDPبه زیر واحدهای این پروتئینها متصل میگردد و پس از تغییر شکل گیرنده،به GTPتبدیل میشود. GTPباعث میگردد که زیر واحدهای αاز دوزیر واحد دیگر جدا شده و به سمت یک پروتئین غشائی دیگر حرکت نمایند(شکل زیر).

پروتئین غشایی مذکور همان آدنیلیل سیکلاز است که بعد از اتصال به زیر واحد αفعال شده و ATPرا به cAMPتبدیل مینماید.لازم به ذکر است در صورتی که GTPمجددا به GDPتبدیل گردد،آنزیم آدنیلیل سیکلاز از فعالیت باز می ایستد.

آدنیلیل سیکلازیک نوعی آنزیم از گروه لیاز ها وبه عنوان آنزیم هدف برای رسپتورهای –Gپروتئین است.طبق آنچه گفته شد،فعالیت این آنزیم توسط مصرف فورس کولین افزایش یافته و طبق مکانیسم شرح داده شده منجر به افزایش cAMPمیگردد.تاثیر فورس کولین بر افزایش cAMPاولین بار در اوایل دهه 80 میلادی کشف شد.آدنوزین مونو فسفات حلقه ای یک پیام رسان ثانویه بسیار مهم در بسیاری از واکنش های سلولی است.

آدنیلیل  سیکلاز

فورسکولین یک محرک آدنیلیل سیکلاز (مترادف با آدنیلات سیکلاز) است که باعث افزایش سطح آدنوزین مونوفسفات حلقوی (cAMP) در سلول ها می شود. (21)(17)

این افزایش در CAMP لیپولیز را به خودی خود در غلظت های کم 1 / 0-1 میکرومولار افزایش نمی دهد ، اما وقتی از 10 میکرومولار فراتر رود می تواند به تنهایی لیپولیز را القا کند. (21)(11) غلظت کم در افزایش لیپولیز هنگام جفت شدن با آگونیست های β2-آدرنرژیک موثر است ، که نشان می دهد اثرات چربی سوزی فورسکولین به دوزهای بالا یا ترکیب  با عوامل دیگر (برون زا و / یا درون زا) بستگی دارد. برخی داروها همانند  α2-آدرنرژیک یا انسولین می توانند فعالیت فورسکولین را در افزایش CAMP سرکوب کنند. (22)

جذب:

در مطالعه حیوانی که در ارتباط با جذب فورس کولین انجام شد،به نظر میرسد که جذب آن در تمامی قسمتهای روده و کولون اتفاق می افتد،هرچند که میزان این جذب در عثنی عشر نسبت به قسمتهای دیگر بیشتر است(25).

انتقال عصبی کولینرژیک

با مطالعات انجام شده به نظر می رسد برگ های Coleus دارای خاصیت بازدارندگی استیل کولین استراز میباشند (14) استیل کولین استراز یا کولین استراز آنزیمی است که استیل کولین را که برای تحریک اعصاب لازم است در محل سیناپس آبکافت می‌کند.
 

ایزوفرمهای آدنیلیل سیکلاز:

طی دهه گذشته شبیه سازی،ساختارو عملکرد 9 ایزوفرم از آدنیلیل سیکلاز پستانداران گزارش شده است.

بر اساس توالی آمینو اسیدها،خواص بیوشیمیایی وتوزیع بافتی،9ایزوفرم شناخته شده می توانند حداقل به 5 زیرگروه تقسیم گردند:

1-نوعI وVIII از ایزوفرم آدنیل سیکلاز که گروه عصبی را تشکیل میدهد وعمدتا در مغز بیان میشوند.

2-نوع IIو IV و VII از ایزوفرم آدنیل سیکلازکه گروه عمومی را تشکیل میدهد ودر چندین بافت مختلف بیان میشوند.

3-نوع III از ایزوفرم آدنیل سیکلازکه در بافتهای بویایی وسلولهای چربی قهوه ای بیان میشوند.

4-نوع Vو VIاز ایزوفرم آدنیل سیکلازکه گروه قلبی راتشکیل میدهد که ایزومر های اصلی قلب هستندکه نوع Vدر بافت قلبی بالغ و نوع VIدر بافت قلبی جنین بیان میشوتد.

5-نوع IX که به صورت گسترده ای بیان شده است اما خواص شیمیایی مختلفی از همه گروهها را نشان میدهد.

تاثیر فورس کولین بر متابولیسم چربیها:

بامروری دوباره،پس از مصرف فورس کولین،آنزیم آدنیلات سیکلاز فعال شده و افزایش آن میزان cAMPرا در بدن افزایش میدهد.بر اساس مطالعات افزایش سطوح cAMPدر غلظتهای کم(10µM)،به طور مستقیم میزان لیپولیز را افزایش نمیدهد.در غلظتهای پایین از cAMP،هنگامیکه با گیرنده های بتا2ادرنرژیک جفت شود قادر به افزایش لیپولیز است(21).از سوی دیگر غلظتهای بالای آن مستقیما بر لیپولیز اثر گذار است(21).بنابراین می توان نتیجه گرفت که تاثیرگذاری فورس کولین از طریق افزایش cAMPبه 2 صورت امکان پذیر است:

1-اثر مستقیم از طریق غلظت بالای cAMPایجاد شده توسط آن.

2-اثر غیر مستقیم از طریق تاثیر متقابل کاستیمولاسیون(شامل سیگنالهای متوالی ومتقابل بین سلولهاست). cAMPدر غلظتهای پایین با عوامل دیگر مانند گیرنده های بتا2 آدرنرژیک.(22)

مهار کننده اثر:

فعال سازی گیرنده های آدنوزین (A2) به نظر می رسد توانایی تجمع camp در برخی سلولهای عصبی را افزایش می دهد ، در حالی که مسدود کردن این گیرنده ها (به ویژه با کافئین به دلیل وجود تیوفیلین باعث کاهش قدرت فورس کولین می شود.

مطالعات انسانی:

در مورد مطالعات in vivo درباره انسان ، تعدادمحدود میباشد که در این جا به چند نمونه اشاره شده است . یک مطالعه در زنان دارای اضافه وزن نشان داد که دو دوز 250 میلی گرم عصاره 10٪ باعث کاهش وزن می شود. [32] کاهش وزن قابل توجهی در گروه آزمایش وجود نداشت ، اما بین آزمایش (کاهش جزئی) و کنترل (افزایش وزن) تفاوت معنی داری وجود داشت.(32) به نظر می رسد در مردان دارای اضافه وزن ، همان دوز باعث ایجاد تغییرات مطلوبی در ترکیب بدن در طی 12 هفته می شود. [33] تستوسترون و توده استخوان نیز در گروه Coleus Forskohlii افزایش یافت. یک مطالعه که BMI را مد نظر قرار داد ، اشاره کرد که طی یک دوره 2 ماهه با 500-700mg Coleus Forskohlii ، 2.38-2.6٪ کاهش BMI وجود داشته است. (34)

ممکن است تفاوت های قابل توجهی بین انسانهای چاق و وزن طبیعی وجود داشته باشد ، زیرا به نظر می رسد افراد چاق دارای فعالیت آنزیم های آدنیلات سیکلاز کمتری در سلول های چربی هستند که با کاهش وزن از طریق محدودیت کالری تا حدی اصلاح می شود. (35)همچنین ،برای  مردان ممکن است مزیت  بیشتری نسبت به زنان داشته باشند زیرا تستوسترون می تواند به عنوان یک ماده چربی سوز و محافظت کننده عضلات عمل کند ، اگرچه فقط یک مطالعه بر روی مردان انجام شده است. (33)

سنتز پروتئین عضله

فورسکولین قادر است فعالیت آدنیلات سیکلاز را در عضله اسکلتی افزایش دهد. (35) از طریق افزایش cAMP ، مکانیسم احتمالی این است  که Forskolin می تواند با فعال کردن PI3K و Akt ، مستقل از گیرنده انسولین ، سنتز پروتئین عضله را افزایش دهد (37)(38) .

انقباض عضله

نشان داده شده است که فورسکولین ، در شرایط آزمایشگاهی با غلظت 1 میلی آمپر ، باعث افزایش انقباض عضله اسکلتی با تحریک الکتریکی در دیافراگم موش می شود. (39)(40) مکانیزم های نظریه ای این افزایش سطح CAMP ، ایجاد فعالیت PKA است که بر روی گیرنده های ryanodine اثر می گذارد و جریان Ca2 + را از شبکه سارکوپلاسمی افزایش می دهد. (41)

فورسکولین در داخل بدن روی  کاهش اثرات انسولین بر مسیر mTOR / Akt در عضله اسکلتی نقش دارد. (42) به نظر می رسد که Forskolin توانایی انسولین را در فسفوریلاسیون Akt کاهش می دهد (بدون تأثیر بر کل Akt) .فورسکولین همچنین قادر است از انتقال مایوسیت GLUT4 در شرایط آزمایشگاهی و GLUT1 به میزان کمتری جلوگیری کند. (43)(44)(45) در رابطه با متابولیسم چربی ، به نظر می رسد فعال سازی cAMP / PKA در میوسیت ها باعث بهبود متابولیسم چربی می شود ،(46)و این  وجه اشتراک ورزش و سلامتی در سلولهای عضلانی است(48)(49)(50) این مسیر از طریق میوکین ها شناخته میشود که دارای اثر پاراکرین و اندوکرین و اتوکرین میباشد (51)

اگرچه قابلیت پذیری بیولوژیکی وجود دارد ، اما هیچ مطالعه ای در مورد Coleus Forskohlii و انقباض عضله در داخل بدن انجام نشده است.

تعاملات با سلامت قلب

فشار خون

به نظر می رسد ترکیب فعال Coleus Forskohlii ، Forskolin ، رگ های خونی را شل کرده و فشار خون را کاهش می دهد .این اثر با دوز 1-1/0 mg / kg پیشنهاد شده و دوزهای بالاتر قدرت کاهش  فشار خون را افزایش نمی دهند، اما در عوض مدت زمان عمل را طولانی می کنند که باعث افزایش فشار داخل چشم میشود. (24)

این توانایی شل کنندگی عروق forskohlii ممکن است با پروستاگلندین E1 هم افزایی داشته باشد.(52)

بافت قلب

فورسکولین قادر است آدنیلات سیکلاز را در میوکارد فعال کرده و دارای اثر یونوتروپیک مثبتی باشد که ممکن است برای نارسایی قلب مفید باشد. [53] این مورد روی قلب گربه و خرگوش مشاهده شده است [24]

چشم

یک مطالعه نشان داد ، فشار داخل چشم در افرادی که  قطره چشمی حاوی  (1٪ محلول 50 میکرولیتر)(1) استفاده میکنند  کاهش می یابد(55)(56)نقش فورسکولین در افزایش پاسخ سلولهای گانگلیونی شبکیه((2) ( RGCباعث  تحریک (BDNF)است و همچنین بازسازی  این سلول هاست (59)که به دلیل وجود CAMPتشخیص داده شده است.(57)(58)با افزایش سطح  BDNF شاهد کاهش گیرنده های TrkB (3)(گیرنده های تیروزین کیناری دارای میل ترکیبی زیادی با نوروتروفین هاست که فاکتور نورون زایی مشتق از مغز میباشد )میباشیم (60)(61)

کبد

عصاره Coleus Forskohlii در 0.5٪ مصرف خوراک موشها منجر به ایجاد سیستمهای مختلف آنزیمی در کبد ، همراه با افزایش وزن کبد می شود. رونویسی برای دوزهای 24 mg  در  Cyp2b10 ، Cyp2c29 ، Cyp3a11 و Gstm2  مشاهده شد. این تغییرات پس از 1 هفته مشاهده شد   و با قطع مصرف Coleus متوقف شد.(63) القا CYP2C از نظر بالینی انزیمی است که وارفارین  را متابولیزه می کند ، از اهمیت بالایی برخوردار است(62)

فورسکولین ایزوله شده  القا ضعیف تری از آنزیم های CYP3A و گلوتاتیون دارد و در 0.05٪ رژیم غذایی باعث افزایش وزن کبد نمی شود. (63) (64)

تعاملات با هورمون ها

• تستسترون

عصاره Coleus همچنین ممکن است CYP3A4 را در کبد ایجاد  کند ، که از نظر تئوری باید منجر به افزایش متابولیسم تستوسترون شود. (63)  در مطالعه ایی با مصرف فورسکولین شاهد افزایش تستسترون هستیم (65)(66)که مکانیسم آن به دلیل افزایش سطح CAMPدر سلول های بیضه که باعث افزایش LH (لوتئین ساز)وافزایش استروئیدوژنز میشود. (67) حتی برخی از مطالعات دیگر در مورد بررسی گیاهانی مانند Cordyceps در بیضه ها از فورسکولین به عنوان استاندارد استفاده می شود که به وسیله آن می توان اثر داروهای جدید را مقایسه کرد. (68) 

• آگونیست های بتا-آدرنرژیک     

این ماده قادر است اثرات ایزوپروترنول آگونیست بتا آدرنرژیک(محرک قلبی ) را تقویت کند(70) آگونیست های بتا-آدرنرژیک شامل  ترکیبات سینفرین ، افدرین ، کپسایسین و احتمالاً کتون تمشک و ترشح آدرنالین درون زا میشود.

علاوه بر این ، forskolin 1 میلی آمپر قادر به کم کردن  حساسیت زدایی بتا آدرنرژیک است. (71)

این هم افزایی در داخل بدن با استفاده از ایزوپروتیرنول و فورسکولین ، از طریق ایزوفرم  IV ، مشاهده شده است. (72)

• انسولین

فورسکولین ، در شرایط in vitro ، نشان داده شده است که می تواند انسولین (و همچنین گلوکاگون و سوماتوستاتین) در سلولهای پانکراس آزاد کند. (69)

متیل گزانتین ها

متیل گزانتین ها شامل تئوفیلین ، تئوبرومین و کافئین هستند. این موارد را می توان به مقدار زیاد در چای ، شکلات و قهوه یافت.متیل گزانتین ها باعث کاهش آدنوزین در سطح camp بافت های چربی میشوند.(26)(27)

فورسکولین با متیل گزانتین اثر هم افزایی دارد(28)(29) ،. این ترکیب فورسکولین و متیل گزانتین با افزودن یک آگونیست بتا آدرنرژیک ، مانند افدرین ، حتی بیشتر هم افزایی می کند.(73)

برخی از متیل گزانتین ها مانند تئوفیلین و کافئین نیز دارای خواص بازدارندگی فسفودی استراز هستند. مهار PDE باعث افزایش CAMP می شود ولی فورسکولین بر PDE تأثیر نمی گذارد. (21) ترکیبی از متیل گزانتین و فورسکولین می تواند تولید CAMP را افزایش داده و باعث ایجاد هم افزایی در شرایط آزمایشگاهی شود.

همچنین نشان داده شده است که فورسکولین میزان بارگذاری سارکوپلاسمی کلسیم را افزایش می دهد و کلسیم را از شبکه سارکوپلاسمی (از طریق فسفولامبین) تعدیل می کند(74)

• آنتاگونیست های آلفا-آدرنرژیک

آگونیسم های آلفا آدرنرژیک مانع افزایش  CAMPتوسط فورسکولین در داخل سلول میشوند .ترکیب همزمان آنتاگونیست  آلفا آدرنرژیک   با آگونیست و فورسکولین میتواند مانع این کاهش اثر گردد.(76)(77)

ایمنی و سمیت

• مکمل Coleus Forskohlii می تواند باعث افزایش سطح اسید معده شود و برای کسانی که از زخم معده رنج می برند ایده بدی می باشد. (78)

• به نظر می رسد در حالی که آدنیلیل سیکلاز با قرار گرفتن در معرض فورسکولین در عملکرد حساسیت زا نیست و تغییری ایجاد نمی کند ، افزایش طولانی مدت CAMP باعث سنتز پروتئین ها برای نرمال کردن  سطح CAMP داخل سلولی می شود.(80)

نحوه مصرف

250 میلی گرم مکمل حاوی 10٪ فورسکولین می باشد  ، دو بار در روز کافی میباشد.

ماتریس اثر انسانی

خلاصه ایی از مطالعات انسانی از اثر فورس کولین بر بدن میباشد .

1. ^ a b Pescosolido N, Librando A. Oral administration of an association of forskolin, rutin and vitamins B1 and B2 potentiates the hypotonising effects of pharmacological treatments in POAG patients. Clin Ter. (2010)

2. ^ Oral Administration of Forskolin and Rutin Contributes to Reduce Intraocular Pressure and Improve PERG (Pattern Electroretinogram) Amplitude in Glaucomatous Patients.

3. ^ a b Vetrugno M1, et al. Oral administration of forskolin and rutin contributes to intraocular pressure control in primary open angle glaucoma patients under maximum tolerated medical therapy. J Ocul Pharmacol Ther. (2012)

4. ^ Agarwal KC, Parks RE Jr. Forskolin: a potential antimetastatic agent. Int J Cancer. (1983)

5. ^ a b c Pharmacognostic Evaluation of Coleus forskohlii.

6. ^ a b c d e Rosmarinic acid, scutellarein 4′-methyl ether 7-O-glucuronide and (16S)-coleon E are the main compounds responsible for the antiacetylcholinesterase and antioxidant activity in herbal tea of Plectranthus barbatus (“falso boldo”).

7. ^ a b c d e f Wang YQ, et al. Studies on the chemical constituents of Coleus forskohlii. Zhong Yao Cai. (2009)

8. ^ Bodiwala HS, et al. Anti-HIV diterpenes from Coleus forskohlii. Nat Prod Commun. (2009)

9. ^ Yang QR, et al. Three new diterpenoids from Coleus forskohlii Briq. J Asian Nat Prod Res. (2006)

10. ^ Shen YH, Xu YL. Two new diterpenoids from Coleus forskohlii. J Asian Nat Prod Res. (2005)

11. ^ a b Alasbahi RH, Melzig MF. Forskolin and derivatives as tools for studying the role of cAMP. Pharmazie. (2012)

12. ^ Shan Y, et al. Diterpenes from Coleus forskohlii (WILLD.) BRIQ. (Labiatae). Chem Pharm Bull (Tokyo). (2008)

13. ^ a b Shan Y, et al. Two minor diterpene glycosides and an eudesman sesquiterpene from Coleus forskohlii. Chem Pharm Bull (Tokyo). (2007)

14. ^ a b c d e Falé PL, et al. Function of Plectranthus barbatus herbal tea as neuronal acetylcholinesterase inhibitor. Food Funct. (2011)

15. ^ a b c d e f Antiacetylcholinesterase and antioxidant activities of Plectranthus barbatus tea, after in vitro gastrointestinal metabolism.

16. ^ a b c d e Xu LL, et al. Studies on the chemical constituents in root of Coleus forskohlii. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. (2005)

17. ^ a b Burns TW, et al. Comparative effects of forskolin and isoproterenol on the cyclic AMP content of human adipocytes. Life Sci. (1987)

18. ^ Stability of Forskolin in Lipid Emulsions and Oil/Water Partition Coefficients.

19. ^ a b c d Iwatsubo K, Tsunematsu T, Ishikawa Y. Isoform-specific regulation of adenylyl cyclase: a potential target in future pharmacotherapy. Expert Opin Ther Targets. (2003)

20. ^ Hanoune J, Defer N. Regulation and role of adenylyl cyclase isoforms. Annu Rev Pharmacol Toxicol. (2001)

21. ^ a b c d e f Litosch I, et al. Forskolin as an activator of cyclic AMP accumulation and lipolysis in rat adipocytes. Mol Pharmacol. (1982)

22. ^ Burns TW, et al. Alpha-2 adrenergic activation inhibits forskolin-stimulated adenylate cyclase activity and lipolysis in human adipocytes. Life Sci. (1982)

23. ^ a b Costford SR, et al. Skeletal muscle NAMPT is induced by exercise in humans. Am J Physiol Endocrinol Metab. (2010)

24. ^ a b c d e f Dubey MP, et al. Pharmacological studies on coleonol, a hypotensive diterpene from Coleus forskohlii. J Ethnopharmacol. (1981)

25. ^ a b Liu ZJ, et al. Intestinal Permeability of Forskolin by In Situ Single Pass Perfusion in Rats. Planta Med. (2012)

26. ^ a b Mante S1, Minneman KP. Caffeine inhibits forskolin-stimulated cyclic AMP accumulation in rat brain. Eur J Pharmacol. (1990)

27. ^ Mante S1, Minneman KP. Is adenosine involved in inhibition of forskolin-stimulated cyclic AMP accumulation by caffeine in rat brain. Mol Pharmacol. (1990)

28. ^ DeLapp NW1, Eckols K. Forskolin stimulation of cyclic AMP accumulation in rat brain cortex slices is markedly enhanced by endogenous adenosine. J Neurochem. (1992)

29. ^ a b c Fredholm BB, Jonzon B, Lindström K. Effect of adenosine receptor agonists and other compounds on cyclic AMP accumulation in forskolin-treated hippocampal slices. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. (1986)

30. ^ Alexander SP1, et al. A comparison of A2 adenosine receptor-induced cyclic AMP generation in cerebral cortex and relaxation of pre-contracted aorta. Br J Pharmacol. (1994)

31. ^ Alexander SP1, et al. A1 adenosine receptor inhibition of cyclic AMP formation and radioligand binding in the guinea-pig cerebral cortex. Br J Pharmacol. (1994)

32. ^ a b Henderson S, et al. Effects of coleus forskohlii supplementation on body composition and hematological profiles in mildly overweight women. J Int Soc Sports Nutr. (2005)

33. ^ a b c d e Godard MP, Johnson BA, Richmond SR. Body composition and hormonal adaptations associated with forskolin consumption in overweight and obese men. Obes Res. (2005)

34. ^ Jagtap M, Chandola HM, Ravishankar B. Clinical efficacy of Coleus forskohlii (Willd.) Briq. (Makandi) in hypertension of geriatric population. Ayu. (2011)

35. ^ Martin LF, et al. Alterations in adipocyte adenylate cyclase activity in morbidly obese and formerly morbidly obese humans. Surgery. (1990)

36. ^ Activation of hormone-sensitive adenylate cyclase by forskolin.

37. ^ Filippa N, et al. Mechanism of protein kinase B activation by cyclic AMP-dependent protein kinase. Mol Cell Biol. (1999)

38. ^ Forskolin refractoriness.

39. ^ Duarte T, Menezes-Rodrigues FS, Godinho RO. Contribution of the extracellular cyclic AMP- adenosine pathway to dual coupling of β2-adrenoceptors to Gs and Gi proteins in mouse skeletal muscle. J Pharmacol Exp Ther. (2012)

40. ^ The effect of forskolin on the isometric contraction of the isolated hemidiaphragm of the rat.

41. ^ A novel role for β-adrenoceptor signalling in skeletal muscle growth, development and regeneration.

42. ^ a b Richmond SR, Touchberry CD, Gallagher PM. Forskolin attenuates the action of insulin on the Akt-mTOR pathway in human skeletal muscle. Appl Physiol Nutr Metab. (2009)

43. ^ Niu W, et al. Insulin sensitivity and inhibition by forskolin, dipyridamole and pentobarbital of glucose transport in three L6 muscle cell lines. Sci China C Life Sci. (2007)

44. ^ Flores-Riveros JR, et al. Cyclic AMP-induced transcriptional repression of the insulin-responsive glucose transporter (GLUT4) gene: identification of a promoter region required for down-regulation of transcription. Biochem Biophys Res Commun. (1993)

45. ^ Cooke DW, Lane MD. Transcription factor NF1 mediates repression of the GLUT4 promoter by cyclic-AMP. Biochem Biophys Res Commun. (1999)

46. ^ Viñals F, et al. Cyclic adenosine 3',5'-monophosphate regulates GLUT4 and GLUT1 glucose transporter expression and stimulates transcriptional activity of the GLUT1 promoter in muscle cells. Endocrinology. (1997)

47. ^ Sparks LM, et al. Remodeling lipid metabolism and improving insulin responsiveness in human primary myotubes. PLoS One. (2011)

48. ^ Baar K. Involvement of PPAR gamma co-activator-1, nuclear respiratory factors 1 and 2, and PPAR alpha in the adaptive response to endurance exercise. Proc Nutr Soc. (2004)

49. ^ Hood DA. Invited Review: contractile activity-induced mitochondrial biogenesis in skeletal muscle. J Appl Physiol. (2001)

50. ^ Baar K, et al. Adaptations of skeletal muscle to exercise: rapid increase in the transcriptional coactivator PGC-1. FASEB J. (2002)

51. ^ Seldin MM, et al. Myonectin (CTRP15), a Novel Myokine That Links Skeletal Muscle to Systemic Lipid Homeostasis. J Biol Chem. (2012)

52. ^ Mulhall JP, et al. Intracavernosal forskolin: role in management of vasculogenic impotence resistant to standard 3-agent pharmacotherapy. J Urol. (1997)

53. ^ Pharmacology and inotropic potential of forskolin in the human heart.

54. ^ Caprioli J, Sears M. Forskolin lowers intraocular pressure in rabbits, monkeys, and man. Lancet. (1983)

55. ^ Burstein NL, Sears ML, Mead A. Aqueous flow in human eyes is reduced by forskolin, a potent adenylate cyclase activator. Exp Eye Res. (1984)

56. ^ Head KA. Natural therapies for ocular disorders, part two: cataracts and glaucoma. Altern Med Rev. (2001)

57. ^ Goldberg JL1, et al. Retinal ganglion cells do not extend axons by default: promotion by neurotrophic signaling and electrical activity. Neuron. (2002)

58. ^ Meyer-Franke A1, et al. Characterization of the signaling interactions that promote the survival and growth of developing retinal ganglion cells in culture. Neuron. (1995)

59. ^ Nakazawa T1, Tamai M, Mori N. Brain-derived neurotrophic factor prevents axotomized retinal ganglion cell death through MAPK and PI3K signaling pathways. Invest Ophthalmol Vis Sci. (2002)

60. ^ Chen H1, Weber AJ. Brain-derived neurotrophic factor reduces TrkB protein and mRNA in the normal retina and following optic nerve crush in adult rats. Brain Res. (2004)

61. ^ Pernet V1, Di Polo A. Synergistic action of brain-derived neurotrophic factor and lens injury promotes retinal ganglion cell survival, but leads to optic nerve dystrophy in vivo. Brain. (2006)

62. ^ Oral Administration of Forskolin and Rutin Contributes to Reduce Intraocular Pressure and Improve PERG (Pattern Electroretinogram) Amplitude in Glaucomatous Patients.

63. ^ a b c d Virgona N, et al. Coleus forskohlii extract induces hepatic cytochrome P450 enzymes in mice. Food Chem Toxicol. (2012)

64. ^ Ding X, Staudinger JL. Induction of drug metabolism by forskolin: the role of the pregnane X receptor and the protein kinase a signal transduction pathway. J Pharmacol Exp Ther. (2005)

65. ^ Valenti S, et al. In vitro acute and prolonged effects of melatonin on purified rat Leydig cell steroidogenesis and adenosine 3',5'-monophosphate production. Endocrinology. (1995)

66. ^ Haider SG. Cell biology of Leydig cells in the testis. Int Rev Cytol. (2004)

67. ^ Payne AH, Hales DB. Overview of steroidogenic enzymes in the pathway from cholesterol to active steroid hormones. Endocr Rev. (2004)

68. ^ Hsu CC, et al. Regulatory mechanism of Cordyceps sinensis mycelium on mouse Leydig cell steroidogenesis. FEBS Lett. (2003)

69. ^ Hermansen K. Forskolin, an activator of adenylate cyclase, stimulates pancreatic insulin, glucagon, and somatostatin release in the dog: studies in vitro. Endocrinology. (1985)

70. ^ De Vries GW, et al. Effect of forskolin on beta-adrenergic hyporesponsiveness in skin. Skin Pharmacol. (1988)

71. ^ Harper JF. Desensitization in rat parotid to beta-adrenergic agonists and counteracting effects of forskolin are conserved in membrane and detergent-solubilized adenylate cyclase catalyst activity. J Cyclic Nucleotide Protein Phosphor Res. (1986)

72. ^ Forskolin Potentiates Isoprenaline-Induced Glycerol Output and Local Blood Flow in Human Adipose Tissue in vivo.

73. ^ Lafontan M, Langin D. Lipolysis and lipid mobilization in human adipose tissue. Prog Lipid Res. (2009)

74. ^ Wellman GC, et al. Role of phospholamban in the modulation of arterial Ca(2+) sparks and Ca(2+)-activated K(+) channels by cAMP. Am J Physiol Cell Physiol. (2001)

75. ^ Jeffries O, et al. cAMP/PKA-dependent increases in Ca Sparks, oscillations and SR Ca stores in retinal arteriolar myocytes after exposure to vasopressin. Invest Ophthalmol Vis Sci. (2010)

76. ^ a b c d Jones SB, et al. Alpha 2-adrenergic receptor-mediated sensitization of forskolin-stimulated cyclic AMP production. Proc Natl Acad Sci U S A. (1987)

77. ^ Jones SB, Bylund DB. Characterization and possible mechanisms of alpha 2-adrenergic receptor-mediated sensitization of forskolin-stimulated cyclic AMP production in HT29 cells. J Biol Chem. (1988)

78. ^ [No authors listed. Coleus forskohlii. Monograph. Altern Med Rev. (2006)

79. ^ Krall JF, Jamgotchian N. Forskolin refractoriness. Exposure to the diterpene alters guanine nucleotide-dependent adenylate cyclase and calcium-uptake activity of cells cultured from the rat aorta. Biochem J. (1987)

80. ^ Barovsky K, Pedone C, Brooker G. Forskolin-stimulated cyclic AMP accumulation mediates protein synthesis-dependent refractoriness in C6-2B rat glioma cells. J Cyclic Nucleotide Protein Phosphor Res. (1983)

81. Meyer BH, et al. The effects of forskolin eye drops on intra-ocular pressure. S Afr Med J. (1987)

82. Greenway FL, Bray GA. Regional fat loss from the thigh in obese women after adrenergic modulation. Clin Ther. (1987)

83. González-Sánchez R, et al. Forskolin versus sodium cromoglycate for prevention of asthma attacks: a single-blinded clinical trial. J Int Med Res. (2006)

84. Kaik G, Witte PU. Protective effect of forskolin in acetylcholine provocation in healthy probands. Comparison of 2 doses with fenoterol and placebo. Wien Med Wochenschr. (1986)

85. Badian M, et al. Effect of forskolin eyedrops on intraocular pressure in healthy males. Klin Monbl Augenheilkd. (1984)