کورکومین چیست؟

کورکومین رنگدانه زردی است که در زردچوبه وجود دارد. زردچوبه یک گیاه گلدار از خانواده زنجبیل است که به عنوان ادویه شناخته می‌شود. یک پلی فنول با خواص ضد­التهابی که توانایی افزایش مقدار آنتی ­اکسیدان ­های تولید شده در بدن را دارد. کورکومین و کورکومینوئیدهای موجود در زردچوبه را می­توان برای تولید مکمل­هایی به کار برد که قدرت بسیار بالاتری نسبت به زردچوبه دارند. با توجه به جذب ضعیف کورکومین در طی هضم، تعداد بی شماری از فرمولاسیون­های مختلف برای بهبود در دسترس بودن زیستی آن ایجاد شده است.

مزایای کورکومین چیست؟

مکمل کورکومین به طور قابل توجهی مارکرهای التهابی را کاهش و سطح آنتی ­اکسیدان های اندوژن را در بدن افزایش می­دهد. تحقیقات بیشتری در بسیاری از زمینه­های بهداشتی مورد نیاز است اما آنچه در زمینه مصرف کورکومین مورد تایید می­باشد، بهبودی جزئی تا متوسط علائم افسردگی، اضطراب، درد و عملکرد در آرتروز است. هم­چنین کورکومین می­تواند باعث کاهش LDL کلسترول، گلوکز خون و فشار خون شود که نیازمند تحقیقات بیشتری است.

عوارض جانبی کورکومین چیست؟

دوزهای حداکثر 8 گرم کورکومینوئید عوارض جانبی جدی در انسان ندارند. با این حال مطالعات طولانی مدت جامع­تر در ارزیابی مورد نیاز است. ممکن است دوزهای بالای کورکومین حالت تهوع و مشکلات دستگاه گوارشی ایجاد کنند. هم­چنین استفاده از کورکومین با پیپرین باعث واکنش­های جانبی دارو می­شود، زیرا پیپرین نفوذپذیری روده را به شدت افزایش می­­دهد. فرمولاسیون­­های مختلف کورکومین از نظر ایمنی هنوز آزمایش نشده­­اند.

تفاوت زردچوبه و کورکومین چیست؟

زردچوبه یک ریشه یا ادویه محبوب است و کورکومین یک ماده شیمیایی بسیار قوی در زردچوبه است. کورکومین و کورکومینوئیدها در زردچوبه در حدود 40.36-22.21 میلی­گرم/گرم در ریشه ­ها و 1.94 میلی­گرم/گرم در ریشه­ های غده ای وجود دارد. طبق مطالعات انجام شده، زردچوبه فواید زیادی دارد. هم چنین این احتمال وجود دارد که مصرف کورکومین به تنهایی فایده ای نداشته باشد، اما این ادعا نیازمند تحقیقات بیشتری است.

• آیا کورکومین می­تواند ریسک فاکتورهای بیماری قلبی عروقی را کاهش دهد؟

امروزه بیماری قلبی عروقی (CVD) علت اصلی مرگ و میر در ایالات متحده است. یکی از مشهورترین ریسک فاکتورهای این بیماری، سطح چربی خون به ویژه کلسترول LDL و تری گلیسیرید است. تحقیقات نشان داده اند که درمان هایی که قادرند میزان کلسترول LDL سرم را کاهش دهند، خطر ابتلا به  بیماری های قلب و عروق را در جمعیت های در معرض خطر کاهش می دهند. علاوه بر این مداخلات پیشگیرانه در سبک زندگی مانند رژیم غذایی سالم و ورزش بسیار موثر و مهم هستند اما حتی این افراد نیز ممکن است با مشکل روبرو شوند. بنابراین محققان و پزشکان به خواص بالقوه زردچوبه و به طور خاص ماده فعال آن کورکومین، برای اثرات ضد التهابی و کاهش دهنده چربی توجه دارند. مدت هاست که از فواید دارویی کورکومین نام برده می شود و ایمنی کورکومین حتی در دوزهای بالا نشان داده شده است. کورکومین یک پلی فنول با خواص ضد التهابی است و اثرات آن در افراد با بیماری های متعدد بررسی شده است. در مطالعاتی که اثرات کورکومین مکمل بر روی افراد مبتلا به سرطان بررسی می شود، دیده شده که تعداد زیادی از نشانگرهای زیستی پیش التهابی کاهش یافته است.

همچنین چندین مکانیسم وجود دارد که نشان می دهد کورکومین ممکن است بر کلسترول تأثیر بگذارد که در شکل 1 خلاصه شده است. اگرچه بسیاری از مطالعات کوتاه مدت هستند اما برخی تأثیر قابل توجهی از مصرف کورکومین را بر کلسترول کل، LDL یا HDL نشان می­دهند.

شکل 1. نحوه کاهش کلسترول توسط کورکومین

کورکومین در آزمایشات بالینی و پیش بالینی، مارکرهای پیش التهابی و حتی چربی های خون را کاهش می دهد، اما شواهد کلی که تاثیر کورکومین برای سلامت قلب را نشان دهد محدود است و نیاز به بررسی های بیشتر دارد.

• چاشنی افسردگی: کورکومین به عنوان یک درمان کمکی

افسردگی نزدیک به 322 میلیون نفر در سراسر جهان را مبتلا می کند و یکی از بزرگترین عوامل ناتوانی افراد است. سازمان بهداشت جهانی تخمین زده است که تعداد افراد مبتلا به افسردگی از سال 2005 تا 2015 تقریباً 20 درصد افزایش داشته است.

اصلی ترین راه درمان این بیماری، تجویز داروهای ضد افسردگی است که در درجه اول روی سیستم سروتونرژیک مغز کار می کنند. اگرچه برخی از محققان پیشنهاد داده اند که این روش ها از طریق چندین مکانیسم دیگر مانند تعدیل التهاب عصبی، محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) و ناهنجاری های ریتم شبانه روزی عمل می کنند.

متأسفانه این داروها برای همه افراد مفید نیستند و تا به امروز بسیار بحث برانگیز بوده اند. در سال 2018 بزرگترین متاآنالیز داروهای ضد افسردگی نشان داد که دریافت داروهای ضد افسردگی در کاهش علائم افسردگی اثر کمی دارد و همچنین باعث افزایش عوارض جانبی می شود.

درمان اصلی دیگری که برای افسردگی استفاده می شود، درمان شناختی رفتاری است. این روش در بسیاری از آزمایشات نتایج مفیدی داشته است، اگرچه هنوز در مورد اثرات درمانی آن عدم اطمینان زیادی وجود دارد و همچنین ممکن است برای بسیاری از افراد به دلیل هزینه ها و فقدان اطلاعات غیرقابل دسترس باشد.

بنابراین درمان های جایگزین و کمکی توسط محققان بررسی شدند. یکی از این گزینه ها استفاده از کورکومین است. کورکومین دارای اثرات ضد التهابی، محافظت از اعصاب، آنتی اکسیدان و تعدیل کننده HPA است که طبق تحقیقات قبلی محققان، اثرات نویدبخشی برای کاهش علائم افسردگی داشته است. مکمل کورکومین توانسته علائم افسردگی را کاهش دهد.

• بررسی کورکومین برای افسردگی و اضطراب

افسردگی ناشی از عدم تعادل شیمیایی در مغز به ویژه توسط سطح پایین سروتونین رخ می دهد. سروتونین به یک دسته از انتقال دهنده های عصبی معروف به مونوآمین ها تعلق دارد که در تنظیم خلق و خو نقش دارند. بنابراین منطقی است که فکر کنیم سطح پایین سروتونین باعث افسردگی می شود. اما این ادعا که سطح پایین سروتونین باعث افسردگی می شود، چقدر درست است و چرا اینقدر محبوب است؟

در دهه 1960 پزشکان متوجه شدند داروهایی که باعث افزایش میزان انتقال دهنده های عصبی مونوآمین می شوند، اثر ضد افسردگی دارند. چندین آزمایش دیگر در آن زمان نتایج مشابهی را بدست آورد که منجر به ارایه فرضیه افسردگی مونوآمین شد. سوال اینجاست که چرا داروهای ضد افسردگی که باعث افزایش مونوآمین ها در مغز می شوند به یکی از اولین خطوط درمانی افسردگی تبدیل شده اند.

مجموعه جدیدی از تحقیقات نشان داده که عوامل ایجادکننده افسردگی پیچیده تر از فرضیه مونوآمین ها هستند. به عنوان مثال مطالعات تجربی نشان داده است که تخلیه مونوآمین ها در مغز داوطلبان سالم علائم افسردگی ایجاد نمی کند. چندین فرضیه جدید در شکل 2 به تصویر کشیده شده است که با تمرکز بر عواملی مانند التهاب عصبی، اختلال در عملکرد هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) و ناهنجاری های ریتم شبانه روزی ظاهر شده و در میان متخصصان علوم اعصاب مورد توجه قرار گرفته است. این امکان وجود دارد که با افزایش درمان های استاندارد با مکمل هایی که این عوامل را برطرف می کنند، منجر به بهبود علائم افسردگی شوند.

شکل 2. مکانیسم های درگیر در افسردگی

یکی از موارد کمک کننده کورکومین است که ترکیبی زردرنگ در زردچوبه است.  تحقیقات نشان داده اند که کورکومین در کاهش علائم افسردگی، به ویژه افسردگی غیرمعمول (نوعی افسردگی که با بی خوابی، افزایش اشتها و افزایش وزن مشخص می شود) موثر است. با این حال بعضی از این مطالعات دارای محدودیت هایی هستند. برخی از آزمایشات بسیارکوتاه یا کم قدرت بوده و برخی فاقد گروه دارونما بوده و یا تصادفی نبوده اند. همچنین هیچ یک از این آزمایشات بیش از هشت هفته زمان نداشتند.

مطالعاتی برای حل این محدودیت ها و اجرای یک آزمایش کنترل شده تصادفی به مدت 12 هفته با اندازه نمونه بزرگتر از مطالعات قبلی در حال بررسی است. محققان همچنین ارزیابی کردند که آیا دوزهای مختلف کورکومین به نتایج متفاوتی منجر می شود یا خیر. آن ها درمان های جایگزینی را کشف کردند که چندین فاکتور را مورد بررسی قرار می دهد مانند مکمل کورکومین و زعفران، که هر دو اثرات ضد افسردگی را در مطالعات قبلی نشان داده اند.

• اثر کورکومین در رینیت آلرژیک

کورکومین یک ضد التهاب و ضد اکسیدان شناخته شده است که دارای برخی از ویژگی های درمانی بالقوه در پیشگیری از سرطان است. ثابت شده که کورکومین در درمان التهاب روده، علائم درد آرتروز، اضطراب و بهبود مارکرهای اکسیداتیو و التهابی موثر است. علاوه بر این کورکومین در مدل های حیوانی به عنوان درمانی برای انواع خاصی از سرطان های لوزالمعده و تخمدان به کار می رود اما تأثیرات آن در انسان هنوز نامشخص است.

کورکومین بر سیستم ایمنی بدن تأثیر می گذارد و فعالیت سیتوکین را پس از پاسخ آلرژیک تعدیل می کند. یکی از نقاط مورد توجه کورکومین، تأثیر آن در درمان علائم رینیت آلرژیک است (که در شکل 3 نشان داده شده است). رینیت آلرژیک یک بیماری ثانویه است که ناشی از التهاب مخاط بینی است و با علائمی از جمله رینوره (آبریزش بینی)، عطسه، سرفه، خارش و ناراحتی عمومی همراه است. در این بیماری، سیستم ایمنی بدن با ترشح هیستامین و واسطه های شیمیایی به آلرژن ها پاسخ می دهد. با این حال بیماری های همراه مانند سینوزیت، پولیپوز بینی و اختلالات خواب می تواند جدی تر باشد.

شکل 3. رینیت آلرژیک و بیماری های مرتبط با آن

سازمان جهانی آلرژی در سال 2013 گزارش کرد که بیش از 40٪ بیماران مبتلا به رینیت آلرژیک از آسم رنج می برند و بیش از 80٪ بیماران مبتلا به آسم به رینیت آلرژیک مبتلا شده اند. علاوه بر این 30-10٪ از بزرگسالان و 40٪ کودکان مبتلا به رینیت آلرژیک هستند. این وضعیت غالباً توسط مواد حساسیت زاهای محیطی مانند گرده ها، گرد و غبار، کپک ها و حشرات ایجاد می شود. به طور کلی چندین گزینه درمانی موثر و ایمن وجود دارد مانند اجتناب از آلرژن ساده یا داروسازی آنتی هیستامین و داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی (کورتیکواستروئیدها). آنتی هیستامین ها از اثر هیستامین آزاد شده که در مقادیر زیاد در هنگام واکنش های آلرژیک وجود دارد، جلوگیری می کنند. در حالی که آن ها در کنترل بسیاری از علائم رینیت آلرژیک موثر هستند، اما به طور کلی تأثیر کمی در درمان گرفتگی بینی دارند. کورتیکواستروئیدها با کاهش سلول های التهابی و جلوگیری از ترشح سیتوکین ها عمل می کنند، بنابراین التهاب مخاط بینی را کاهش می دهند و منجر به کاهش احتقان بینی می شوند. کورتیکواستروئیدهای بینی، موضعی و خوراکی، به طور مشابه در کاهش علائم رینیت تاثیر دارند.

به عنوان یک جایگزین برای این داروها، محققان در حال بررسی اثرات و مکانیسم های اساسی مکمل طولانی مدت کورکومین هستند. یک مطالعه با استفاده از مدل موشی نشان داد که کورکومین با کاهش انتخاب مارکرهای التهاب (IGF ، TNF-alpha ، IL-1b ، IL-6 و IL-8) علائم رینیت را بهبود می بخشد. بعلاوه یک مطالعه با استفاده از خوکچه هندی نشان داد که کورکومین قادر است از افزایش مارکرهای التهابی مرتبط با شروع رینیت آلرژیک جلوگیری کند و همچنین سطح آنتی اکسیدان مربوطه را افزایش دهد. بنابراین کورکومین اثر قوی به عنوان یک عامل ضد التهاب در آزمایشات حیوانی و آزمایشگاهی رینیت آلرژیک دارد.

• کورکومین چاشنی تمرینات شما

زردچوبه حاوی 5-2٪ کورکومینوئید مانند کورکومین و ترکیبات مربوط به آن مانند متوکسی کورکومین و بیسدمتوکسی کورکومین است. کورکومینوئیدها ترکیباتی فنلی هستند که به زردچوبه (و ادویه کاری) رنگ زرد می دهند و از چندین هزاره پیش به عنوان دارویی در آیورودای هند و طب چینی مورد استفاده قرار می گرفتند. در سال های اخیر تحقیقات زیست پزشکی نشان داده است که کورکومینوئیدها دارای اثرات بیولوژیکی متعددی از جمله خواص ضد التهابی، ضد درد، ضد سرطان، ضد افسردگی و ضد دیابت هستند که به سلامت انسان مربوط می شوند.

جستجوی "کارآزمایی بالینی کورکومین" در PubmedPMID کمتر از 273 نتیجه نمی دهد و این امر نشان دهنده علاقه جامعه علمی به فعالیت بیولوژیکی این ماده شیمیایی است. با انجام همین جستجو برای دارچین یا حتی رسوراترول، کمتر از نیمی از این مقدار حاصل می شود که نشان می دهد علاقه به کورکومین در جامعه تحقیقاتی بسیار زیاد است.

علاقه علمی به کورکومینوئیدها از دهه 1980 آغاز شد. زمانی که مطالعات نشان داد که تجویز کورکومینوئیدها باعث کاهش نشانگرهای فیزیولوژیکی التهاب و بهبود سفتی بدن در صبح، زمان راه رفتن و تورم در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید می شود، هم چنین درد بعد از عمل را نیز کاهش می دهد. تحقیقات اخیر برخی از مکانیزم های کارکرد آن را نیز نشان داده است. به عنوان مثال کورکومینوئیدها باعث افزایش بیان و فعالیت گیرنده گامای فعال شده با پروکسیزوم (PPAR-gama) می شوند که واسطه فرایندهای ضد التهابی و جذب گلوکز است. کورکومینوئیدها همچنین آنتی اکسیدان های قوی هستند، خاصیتی که ممکن است DNA را از آسیب اکسیداسیون محافظت کند. همچنین آن ها از فعال شدن فاکتور هسته ای کاپا B (NFkappaB) جلوگیری می کنند که بیشتر به اثرات ضد التهابی آن ها کمک می کند. بعلاوه آن ها از طریق مهار تولید نیتریک اکسید القایی و اندوتلیالی (iNOS و eNOS) از تولید اکسید نیتریک (NO) جلوگیری می کنند که ممکن است اثرات ضد التهابی را به همراه داشته باشد.

فعالیت بدنی غیر عادی منجر به درد عضلات می شود که از آن به عنوان درد عضلانی با تأخیر (DOMS) یاد می کنند. انجام ورزش به روشی که به آن عادت ندارید (از نظر بار یا شدت، دامنه حرکت یا درجه خستگی عضلانی) منجر به آسیب عضلانی می شود. اکثر این آسیب ها در مرحله خارج از مرکز حرکت ایجاد می شود مانند زمان "تسلیم" شدن به جاذبه و پایین آمدن در حرکت اسکوات. آسیب عضلانی از نظر فیزیولوژیکی با درد، حساسیت، کاهش قدرت، کاهش تحمل کشش، تورم و افزایش کراتین کیناز پلاسما (CK) و حتی گاهی میوگلوبین پلاسما مشخص می شود. همه این نشانگرهای زیستی به طور معمول 2-1 روز پس از انجام تمرین القایی به اوج خود می رسند و معمولاً بیش از 5-3 روز دوام ندارند.

این الگو تأکید می کند که پدیده آسیب عضلانی فقط یک آسیب پارگی مکانیکی نیست، بلکه یک پدیده بیوشیمیایی پیشرونده است. روند کلی در شکل 4 نشان داده شده است. در سطح سلولی این اثرات معمولاً با اختلال غشای فیبرهای عضلانی و حمله بعدی به سلول­های نوتروفیل، مونوسیت­ها و سلول­های کشنده طبیعی (NK) ترشح کننده سیتوکین­ها و در نتیجه احساس درد، ورم موضعی و افزایش دما توضیح داده می­شود. با این حال باید توجه داشت که این فرآیند بسیار پیچیده است و در واقع درک درستی از آن وجود ندارد.

شکل 4. توسعه درد عضلانی پس از تمرین (DOMS)

بنابراین هدف مطالعات آینده بررسی این امر است که مکمل کورکومین تا چه اندازه از آسیب عضلانی و درد ناشی از یک تمرین سنگین جلوگیری می­کند.

آسیب عضلانی ناشی از ورزش شامل برخی فرآیندهای التهابی است که ممکن است در ایجاد درد عضلانی پس از تمرین (DOMS) نقش داشته باشد. از آنجا که کورکومین دارای خواص ضد التهابی شناخته شده است، اثر کورکومین بر DOMS در مطالعات قابل بررسی است.

 

تجزیه و تحلیل تحقیقات در مورد کورکومین

1. منابع و ساختار

1.1. منابع

کورکومین (از نظر شیمیایی با عنوان دیفرولوئیل متان شناخته می شود) ماده اصلی فعال ادویه زردچوبه (Curcuma Longa یا JiangHuang)  است و اصلی ترین ترکیب آن "کورکومینوئید" است (80٪ وزن کورکومینوئید کورکومین است [1])، البته در کنار سه کورکومینوئید دیگر معروف به دمتوکسی کورکومین، بیس دمتوکسی کورکومین و سیکلوکورکومین. [2] [3] کورکومینوئیدها بطور کلی در جنس کورکوما [4] شناخته می شوند (در بالاترین مقدار در کورکوما لونگا) اگرچه منحصر به این گیاه نیستند.

کورکومین مولکول اصلی در کلاس مولکول های کورکومینوئید است که معمولاً در زردچوبه موجود است و بعنوان بزرگترین منبع طبیعی آن شناخته می شود.

کورکومینوئیدها در موارد زیر شناسایی شده اند:

- زردچوبه (Curcuma longa یا JiangHuang) در حدود 40.36-22.21 میلی گرم/گرم در ریزوم ها و 1.94 میلی گرم/گرم در ریشه های غده ای [4] و هم چنین سایر گونه های کورکوما مانند فائوکالیس (0.098 میلی گرم/گرم)

- زنجبیل معمولی (Zingiber officinale) و زنجبیل شامپویی (Zingiber zerumbet)[5]

عصاره های موجود در بازار از "کورکومین" ممکن است کاملاً کورکومین نباشند اما ترکیبی متشکل از 77٪ کورکومین باشند (17٪ دمتوکسی کورکومین، 3٪ بیس دمتوکسی کورکومین، و 3٪ آخر طبقه بندی نشده اما تصور می شود دارای محتوای سیکلوکورمین است). [6] از کورکومین می توان به NCB-02 (مخلوطی استاندارد از کورکومینوئیدها) [7] [8] یا E100 (کد کورکومین در استفاده از رنگ های غذایی) نیز اشاره کرد. [9]

1.2. ساختار و خصوصیات

ساختار کورکومین که به آن دیفرولوئیل متان گفته می شود، دو حالت اسید فرولیک است که بهمراه یک کربن اضافی (متان) برای اتصال گروه های کربوکسیل به هم استفاده شده اند. کورکومین می تواند به صورت انول (شکل زیر) یا کتو وجود داشته باشد که از نظر مولکولی متقارن با دو گروه کتون در ساختار اصلی است.

مولکول کورکومین به رنگ زرد روشن است (به عنوان ماده رنگی خوراکی صنعتی معروف به E100 استفاده می شود) [10] [9] و بسیار چربی دوست است. [11] کورکومین در pH معده پایدار است. [11]

1.3. فرمول ها و انواع

کورکومین به طور خودبخودی هنگام خوردن جذب می شود [12] تا جایی که 8000 میلی گرم کورکومین گاهی اوقات نمی تواند به طور قابل توجهی سطح سرمی را افزایش دهد [13] [14] [15]. به همین دلیل تغییردر مکمل های کورکومین برای افزایش مقدار کورکومین در حال گردش مورد بررسی قرار گرفته است.

کمپلکس کردن کورکومین با فسفولیپیدها (مجموعه فسفاتیدیل کولین-کورکومین معروف به Meriva) می تواند ترکیب آن را در غشای لیپوفیلی افزایش دهد، Cmax و AUC (سطح زیر منحنی) را پنج برابر در موش های صحرایی افزایش دهد [18] و 450 میلی گرم Meriva را به اندازه 4 گرم کورکومین در انسان موثر می کند. [19] سایر آزمایشات فاکتور جذب 29 برابر بیشتر در انسان را نشان می دهند، اگرچه گفته می شود که این جذب مربوط به  دموتوکسی کورکومین است. [20]

امولسیون های THERACURMIN (نانوذرات) در مقایسه با قدرت پایه کورکومین در موش های صحرایی 40 برابر AUC (سطح زیر منحنی) و در انسان 27 برابر AUC بالاتر دارند. [21] اگرچه مطالعه دیگری فقط 10 برابر افزایش AUC و 40 برابر افزایش Cmax در جوندگان را نشان داد. [22] این افزایش دسترسی زیستی تا حدی به دلیل افزایش حلالیت در آب است. [23] با استفاده از نانوذرات می توان حداکثر 210 میلی گرم جذب (بدون هیچ گونه اشباع آشکاری) داشت و نیمه عمر را افزایش داد. [23]

چندین کمپلکس کورکومین برای افزایش در دسترسی زیستی آن وجود دارد که عبارتند از کارآمدترین آن ها  NovaSol (185 برابر کورکومین دسترسی زیستی دارد)، CurcuWin (136 برابر)، LongVida (100 برابر) و Cavacurmin (85 برابر).

 

2. اهداف مولکولی

کورکومین قادر است اثرات خود را به طور مستقیم (دومینوی اولیه) یا غیرمستقیم/پایین دست (دومینوهای بعدی) القا کند.

2.1. مستقیم

AP-1 گروهی از فاکتورهای رونویسی ساخته شده از دیمر شدنc-Fos ، c-Jun و پروتئین های مرتبط است که در تکثیر سلولی، حیات و تمایز سلولی نقش دارند [24]. AP-1 به گیرنده اش در هسته سلول متصل می شود (عنصر پاسخ TPA) تا اثرات مرتبط با AP-1 را القا کند. [25] [26] اثرات AP-1 بسته به پروتئین های تشکیل دهنده آن متفاوت است، اما کورکومین قادر است با AP-1 آزاد شده توسط پروموترهای تومور تداخل کند [27] و می تواند   برخی از آنزیم های فاز II (آنتی اکسیدان) را افزایش دهد. [28]

کورکومین همچنین به عنوان یک مهار کننده مستقیم mTOR است و قادر به جلوگیری از ارتباط زیرمجموعه رپتور با پروتئین TOR است و فعالیت mTORC1 را مستقیماً مهار می کند، بدون اینکه تأثیر قابل توجهی از AMPK-TSC یا پروتئین فسفاتاز A2 داشته باشد. [29] [30]

کورکومین همچنین می تواند به طور مستقیم DNA پلیمراز لامبدا، focal adhesion kinase (FAK)، [32] Src ، p300 (پروتئین اتصال دهنده CREB)، [33] تیوردوکسین ردوکتاز، [34] لیپوکسیژناز(LOX)، [35] و توبولین [36] را مهار کند. همچنین ممکن است به طور مستقیم اثر منفی بر 17beta-HSD3 [37] و 5-آلفا ردوکتاز بگذارد. [38] هم چنین کورکومین به طور مستقیم و قوی آنزیم Glycogen Synthase Kinase-3β (GSK3β) را با IC50 66.3nM مهار می کند. [39]

2.2. نقاط اتصال

نقاط اتصال به عنوان پروتئین یا گیرنده هایی تعریف می شوند که با فعال یا غیرفعال شدن آن ها پروتئین های زیادی تحت تأثیر قرار می گیرند.

NF-kB یک عامل رونویسی پیش التهابی است که توسط کورکومین (از طریق مکانیسم جلوگیری از انتقال p65 به هسته و جلوگیری از تخریب مولکولی و نهایتا خاموشی NF-kB) مهار می شود. [40] هم چنین کواکتیویتور NF-kB و Notch-1 توسط کورکومین سرکوب می شوند، اگرچه سطح غیر عادی بالای Notch-1 می تواند اثرات مهاری کورکومین بر NF-kB را کاهش دهد. [41] NF-kB بیش از 200 پروتئین مرتبط به تکثیر سلولی، حمله، متاستاز، مقاومت در برابر مواد شیمیایی و یا التهاب را تعدیل می کند. [42] [6] همانطور که قبلا ذکر شد پروتئین های AP-1 به عنوان نقطه تکثیر و بقای سلول در نظر گرفته می شوند. [24]

2.3. غیر مستقیم / پایین دست

پروتئین ها و مولکول های اصلی که پایین دست NF-kB هستند نهایتا در صورت مهار NF-kB کاهش می یابند. این مولکول ها عبارتند از: Bcl-2 ، Bcl-xL، سیکلین D1، اینترلوکین-6 (IL6) ، سیکلواکسیژناز 2 (COX2) و ماتریکس متالوپپتیداز-9 (MMP9). [43] [44]

 

3. فارماکولوژی

3.1. جذب

کورکومین ذاتاً به دلیل سرعت جذب پایین روده و تا حدی به دلیل متابولیسم سریع (گلوکورونیداسیون)، فعالیت زیستی کمی از خود نشان می دهد. [45] اگرچه اقداماتی برای افزایش جذب از جمله ترکیب میسل و فرمولاسیون نانو انجام شده است. [46] [47]

یک کمپلکس فسفولیپید برای افزایش جذب در موش های صحرایی 3.4 برابر نسبت به کورکومین، [48] یک سورفاکتانت میسلار (پلی سوربات) 9 برابر، [49] فیتوزوم ها 19.2 برابر، [20] و ترکیبی از سورفاکتانت ها با روغن [50] یا [PLGA-PEG [51 جذب را به 20 برابر یا بیشتر نسبت به محلول های مرجع کورکومین افزایش می دهند. هم چنین می توان با جفت شدن کورکومین با سایر عوامل لیپوفیل مانند روغن های فرار که به طور طبیعی در گیاه زردچوبه وجود دارند (6.9 برابر [52]) یا تهیه سنتی صمغ باگاتی(27.6 برابر) جذب را افزایش داد، هم چنین می توان با افزایش حلالیت کورکومین در آب از طریق جفت شدن با حامل های محلول در آب (پلی وینیل پیرولیدون) و آنتی اکسیدان ها [53] و افزودن یک حامل چربی دوست دیگر جذب را بیشتر کرد. [46]

کورکومین ذاتاً یک مکمل بسیار لیپوفیل (محلول در چربی) است و مصرف کورکومین به تنهایی باعث جذب بسیار ضعیفی می شود. این جذب می تواند به روش های مختلفی افزایش یابد مانند وارد کردن اجزای محلول در چربی یا فرموله کردن میسل ها در یک مکمل غذایی. حلالیت در آب کورکومین نیز با مصرف حامل های محلول در آب مانند پلی وینیل پیرولیدون افزایش می یابد.

به دلیل جذب ضعیف روده، کورکومین (بدون افزایش جذب) در رسیدن به بافت روده بزرگ موفق است. دوز خوراکی 3.6 گرم کورکومین (که سطح پلاسما را به 0.6+/-11.1 نانومول/لیتر افزایش می دهد) [54] قادر است سطح کورکومین را در بافت کولورکتال به 1.8+/- 7.7 نانومول/گرم ( طبیعی) و5.7 +/-12.7 میکرومول/گرم (بدخیم) افزایش دهد. [54]

3.2. سیستمیک

کورکومین به دلیل چربی دوست بودن از طریق جابجایی در خون منتقل می شود و به احتمال زیاد به آلبومین سرم انسانی متصل می شود. [55]

در بررسی دوزهای خوراکی روزانه 2، 4 و 8 گرم کورکومین (روی انسان و به مدت 3 ماه)، نتایج گردش خون به ترتیب0.11 +/-0.51، 0.06 +/- 0.63، و 1.87 +/-1.77 میکرومولار است. این مقادیر Cmax حدود 2-1 ساعت پس از مصرف به دست آمده و سپس به سرعت کاهش یافته است. [14][56] هم چنین یک مطالعه انسانی دیگر نشان داد که 3.6 گرم کورکومین باعث القای سطح 0.6+/-11.1 نانومول در لیتر یک ساعت پس از مصرف می شود و با دوز کمتری که آزمایش شده است (یعنی 0.45 گرم) قادر به تأثیر بر روی سطح سرمی کورکومین نیست. [14] [54] [19] دوزهای بالاتر باعث القای Cmax   2.30 +/- 0.26 میکروگرم در میلی لیتر (10 گرم) و 1.73 +/- 0.19 میکروگرم در میلی لیتر (12 گرم) می شود. دلیل افت Cmax ناشناخته است اما تصور می شود که این امر به دلیل اشباع شدن ناقل ها باشد. [57] هم چنین افزایش دوز خوراکی به 10 گرم باعث القای AUC 35/33 +/- 3.78 میکروگرم در میلی لیتر و دوز 12 گرم باعث القای AUC 26.57 +/- 2.97 میکروگرم در میلی لیتر می شود. [57]

اگر کورکومین باز نشده و در نتیجه جذب ضعیفی داشته باشد، می توان آن را در روده بزرگ حفظ کرد، جایی که ممکن است اثرات موضعی داشته باشد.

3.3. متابولیسم

متابولیت های اصلی کورکومین در انسان سولفات کورکومین (از طریق آنزیم های سولفاته P450) و گلوکورونید کورکومین (از طریق گلوکورونیداسیون توسط P450) است. [56] [54] [57]

در صفرا تتراهیدروکورکومین و هگزاهیدروکورکومین در موش های صحرایی و به میزان کمتری اسید دی هیدروفرولیک و اسید فرولیک مشاهده شده است. [58]

3.4. دفع و پاک سازی

یک مطالعه با استفاده از دوز وریدی کورکومین 40 میلی گرم به ازای هرکیلوگرم وزن بدن در موش صحرایی نشان داد که دوز کورکومین اساساً پس از یک ساعت از پلاسما پاک می شود.[56]

3.5. تعاملات آنزیمی فاز I

کورکومین تحت تاثیر متابولیسم احیا به دی هیدروکورکومین و تتراهیردوکورکوم تبدیل می شود. متابولیسم احیاکننده بیشتر توسط الکل دهیدروژناز باعث ایجاد هگزاهیدروکورکومین و هگزاهیدروکورکومینول می شود که متابولیت های اصلی در سلول های کبدی انسان و موش هستند. [59]

در موش صحرایی بیان پروتئین CYP3A4 و P-گلیکوپروتئین (P-gp) روده با درمان 4 روزه توسط کورکومین با دوز روزانه 60 میلی گرم/ کیلوگرم کاهش یافت.[60] در سلول های کبدی موش، بیان پروتئین P-gp پس از 72 ساعت از مصرف کورکومین کاهش یافت. [61] علاوه بر این یک مطالعه آزمایشگاهی در موش صحرایی اثر everolimus و کورکومین را بر CYP3A4 و P-gp بررسی کرد (everolimus شکل فرعی CYP3A4 و P-gp است). بر اساس این مطالعه کورکومین به طور قابل توجهی در دسترسی زیستی everolimus را به دلیل فعال شدن CYP3A4 کاهش داد. [62] مطالعه دیگری فعالیت CYP2C9 در انسان و CYP2C11 در کبد موش را هنگام مصرف کورکومین بررسی کرد. این مطالعه نشان داد کورکومین CYP2C9 را در انسان مهار می کند و اثر مهاری کمتری بر CYP2C11 موش دارد. [63]

مطالعات in vitro با استفاده از آنزیم ها یا سلول های انسانی نشان داده است که کورکومین باعث مهار CYP1A2،CYP3A4 ،CYP2D6 ،CYP2C9 و CYP2B6 می شود. [64] [65] عصاره کورکومینوئید فعالیت های CYP2C19> CYP2B6> CYP2C9> CYP3A را با مقادیر IC50 از 0.99 تا 25.3 میکرومولار متوقف می کند، درحالیکه فعالیت های CYP2D6 ، CYP1A2 و CYP2E1 کمتر تحت تأثیر قرار می گیرند (مقادیر IC50> 60 میکرومول). [66] مهار CYP3A4 ،CYP1A2 و CYP2B6 به دلیل مهار رقابتی و مهار CYP2C9 ، CYP2C19 و CYP2D6 به دلیل مهار ترکیبی رقابتی - غیر رقابتی است. [66] [64]

کورکومین با بسیاری از سیتوکروم های p450 از جمله CYP3A4 که بسیاری از داروها را متابولیزه می کند تعامل دارد.

3.6. تداخلات دارویی شناخته شده

کورکومین با عوامل ضد پلاکتی، داروهای ضد انعقاد خون، عوامل ضد التهابی غیر استروئیدی، سالیسیلات ها و عوامل ترومبولیتیک تعامل بالقوه ای دارد که ممکن است باعث خونریزی شود. [67] [68] [69] [70] هنگام مصرف 100 میلی گرم/کیلوگرم کورکومین به موش صحرایی، غلظت وارفارین و کلوپیدوگرل افزایش می یابد، اما میزان ضد انعقاد و تجمع ضد پلاکت را تغییر نمی دهد. [71] با این حال دو مورد در یک مطالعه مقطعی از مراقبت که دارای تعاملات بالینی قابل توجهی بین کورکومین و عوامل ضد انعقاد/ضد پلاکت بود، شناسایی شد. [70]

همچنین بین وینبلاستین و کورکومین ارتباط تعاملی وجود دارد. وینبلاستین مرگ سلول توموری را باعث می شود و کورکومین از طریق پویایی میکروتوبول آن را مهار می کند. بنابراین پیشنهاد می شود که وینبلاستین نباید همراه کورکومین مصرف شود. [72] کورکومین ممکن است خطر خونریزی را با داروهای ضد پلاکتی و ضد انعقادی افزایش دهد و اثرات وینبلاستین، سیپروفلوکساسین و کوتریموکسازول را کاهش دهد.

بعلاوه هنگام درمان سالمونلا تیفی موریوم با سیپروفلوکساسین یا کوتریموکسازول در مدل های حیوانی، کورکومین اثر ضد میکروبی هر دو دارو را کاهش می دهد. [73] [74]

 

4. نورولوژی

4.1. غلظت DHA

DHA یک اسید چرب امگا 3 با زنجیره طولانی است که برای رشد و محافظت از مغز حیاتی است. DHA شایع ترین اسید چرب امگا 3 در بافت مغز است. [75] چندین اختلال شناختی مانند اضطراب، افسردگی و آلزایمر با کمبود DHA در ارتباط است. [76] [77] [78] DHA یا توسط رژیم غذایی بدست می آید یا از پیش سازهای رژیم غذایی مانند اسید آلفا-لینولنیک سنتز می شود، اگرچه تبدیل آلفا-لینولنیک اسید به EPA و DHA بسیار کم است. این امر به ویژه در مردان کم است و تبدیل آلفا-لینولنیک اسید به DHA کمتر از تبدیل آلفا-لینولنیک اسید به EPA است. [79]

همان طور که یک مطالعه حیوانی نشان داد، کورکومین می تواند محتوای DHA را در مغز حفظ کند و باعث افزایش آنزیم های دخیل در سنتز DHA از پیش سازهای آن شود و نهایتا منجر به افزایش غلظت DHA در کبد و مغز می شود. [80] بنابراین کورکومین سنتز DHA را افزایش داده و غلظت آن را در کبد و مغز افزایش می دهد. این امر به خصوص برای کسانی که ماهی یا روغن ماهی مکمل مصرف نمی کنند مفید است.

4.2. انتقال عصبی گلوتامینرژیک

کورکومین قادر است سلول ها را در مقابل پاسخ به مسمومیت ثانویه با گلوتامات و واکنش با گیرنده TrkB (هدف مولکولی BDNF) محافظت کند. [81][82]

اثر محافظتی کورکومین در برابر سمیت ناشی از گلوتامات به سلول های گرانول مخچه، [83] سلول های هیپوکامپ (15-5 میکرومولار)، [82] و سلول های شبکیه (15 میکرومولار) گسترش می یابد. [84]

فسفوریلاسیون زیر واحد NR1 با 15 میکرومولار کورکومین کاهش یافته [84] و زیرواحد NR2A بنظر باید افزایش بیان داشته باشد. هر دوی این عوامل در کاهش سیگنالینگ کلسیم بدنبال تحریک با گلوتامات دخیل اند.  گیرنده های AMPA و kainate تحت تأثیر تیمار کورکومین قرار نمی گیرند [82] و تصور می شود که افزایش بیان NR2A در این زمینه نقش داشته باشد زیرا سنتز پروتئین برای محافظت عصبی لازم است. [82]

به نظر می رسد کورکومین حداقل در شرایط in vitro اثر محافظتی عصبی قابل توجهی در برابر مرگ سلولی ناشی از گلوتامات داشته باشد، که این امر به دلیل تغییر در گیرنده های NMDA یا به دلیل حفظ غلظت BDNF است.

4.3. شناخت

یک مطالعه ارزیابی کورکومین و آسیب شناختی نشان داد که در موش های کنترل که آسیب ندیده بودند، کورکومین در 500ppm قادر به افزایش سطح BDNF تا حدود 140٪ بود. این امر مستقل از تغییرات قابل توجه CREB (105٪) و CREB فسفریله شده (93٪) بود. [85]

4.4. استرس

در شرایط آزمایشگاهی، هنگامی که کورتیکواسترون در 0.1 میلی مول و کورکومین در غلظت های پایین 0.62 میکرومولار انکوبه می شوند، کورکومین می تواند القای گیرنده NMDA زیر واحد R2B mRNA توسط کورتیکواسترون [86] را متوقف کند؛ [87] این امر ممکن است به توانایی کورکومین در محیط آزمایشگاهی برای جلوگیری از مرگ عصبی ناشی از کورتیکواسترون مرتبط باشد. [87]

در این مطالعه کورکومین روزانه با مقادیر 5، 10 و 20 میلی گرم/کیلوگرم به مدت 21 روز به موش ها داده شد و پس از اینکه موش ها تحت استرس حاد و آزمایش شناختی قرار گرفتند، کورکومین وابسته به دوز توانست اثرات منفی استرس را در حافظه آن ها کاهش دهد، که این کاهش در دو دوز بالاتر کورکومین (10 و 20 میلی گرم/ کیلوگرم) قابل توجه و کمی موثرتر از 10 میلی گرم/کیلوگرم ایمی پرامین است. [87]

4.5. اضطراب

مطالعات اپیدمیولوژیک نشان داده است که ارتباطی بین اختلالات خلقی و چاقی وجود دارد. اعتقاد بر این است که مکانیسم پاتوفیزیولوژیکی مانند التهاب نقشی محوری در بروز اختلالات خلقی دارد. [88] بنابراین استفاده از کورکومین به عنوان درمانی برای این اختلالات از طریق خواص ضد التهابی آن بررسی شده است. یک مطالعه روی حیوانات نشان داد که کورکومین رفتار اضطراب آمیز را در موش های صحرایی کاهش می دهد. [80]

به منظور سنجش میزان کارآیی بالینی کورکومین در درمان اضطراب و افسردگی، یک آزمایش متقاطع تصادفی کنترل شده با دارونما انجام شد. [89]

معیارهای ورود به مطالعه افراد با BMI> 30، افراد با ریسک فاکتور بیشتر از 2 برای بیماری کرونر قلب و افراد با LDL-C بین 160-120 میلی گرم/دسی لیتر بود. سی و پنج نفر (میانگین سنی: 11/51 ± 38/37 سال)؛ و 83٪ زن ها بخشی از این آزمایش بودند. به شرکت کنندگان یا کپسول حاوی مخلوط 500 میلی گرم کمپلکس C3 همراه با 5 میلی گرم کپسول بیوپرین یا دارونما داده شد (با اندازه و شکل مشخص که فقط حاوی 5 میلی گرم بیوپرین بود). افراد میبایست روزانه دو کپسول کورکومین (1 گرم) یا دو کپسول دارونما به مدت سی روز مصرف می کردند. دوره درمان به مدت سی روز ادامه داشت و پس از آن بیماران پس از 2 هفته فاصله بین رژیم ها، به درمان جایگزین روی آوردند. آزمون های روان سنجی مانند پرسشنامه اضطراب بک (BAI) و پرسشنامه افسردگی بک (BDI) به هر شرکت کننده در ابتدا و هفته های  4 ، 6 و 10 آزمون داده شد.

در ابتدا ، میزان BDI برای کل جمعیت مورد مطالعه 6/50 ± 9/89 بود که به عنوان افسردگی خفیف تعیین شد. میزان BAI برای کل جمعیت مورد مطالعه 5/80 ± 28/66 بود که به عنوان اضطراب شدید تعیین شد. این آزمایش نشان داد که کورکومین در مقایسه با دارونما تأثیر معنی داری بر میانگین نمره BDI در کل جمعیت مطالعه ندارد (0.7 = P)، با این حال در مقایسه با گروه دارونما با کاهش قابل توجهی در میانگین نمره BAI همراه بود ( P = 0.03). [89]

به نظر می رسد کورکومین در درمان اضطراب شدید بانوان چاق تاثیرگذار است.

4.6. افسردگی

بر اساس مطالعات انجام شده، کورکومین بعنوان یک ماده ضد افسردگی قوی در مدل های حیوانی شناخته می شود. کورکومین این اثرات را از طریق تنظیم انتقال عصبی مونوآمین، آنتی اکسیداسیون مغز، تعدیل HPA و کاهش التهاب عصبی اعمال می کند. [90]

برخی آزمایشات نشان داده اند که کورکومین تا حدی در کاهش علائم افسردگی موثر است. [91] [92] [93] [94] با این وجود بیشتر آزمایشاتی که تأثیرات قابل توجهی ایجاد کردند فاقد گروه های دارونما بودند و از اندازه نمونه های کوچک و تست های روان سنجی گزارش شده توسط خود افراد با مدت زمان بسیار کوتاه استفاده می کردند.

یک آزمایش تصادفی کنترل شده با پلاسبو اخیراً بررسی کرد که آیا کورکومین در کاهش علائم افسردگی موثرتر از دارونما است و آیا دوزهای مختلف کورکومین در اندازه های مختلف اثرهای متفاوتی دارند؟ این مطالعه نشان داد که کورکومین در کاهش علائم افسردگی موثرتر از دارونما است و این تفاوت از نظر آماری معنی دار است. برخلاف آزمایشات قبلی، این مطالعه از حجم نمونه بسیار بزرگتری (123 شرکت کننده) استفاده کرد و مدت زمان آن 12 هفته بود. با این وجود مطالعه از نظر آماری برای تشخیص تفاوت بین دوزهای مختلف کورکومین هدف گذاری نشده بود، که این امر می توانست دلیل اینکه آیا دوزهای بالای کورکومین نسبت به دوزهای پایین کورکومین در کاهش علائم افسردگی برترند را مشخص کند. [95]

به طور کلی اثرات ضد التهابی، تعدیل کننده HPA و آنتی اکسیدان کورکومین ممکن است بتواند برخی از سیستم های درگیر در افسردگی را تنظیم کند. شواهد موجود در انسان در حال حاضر نشان می دهد که کورکومین در کاهش علائم افسردگی موثرتر از دارونما است. با این حال مطالعات بزرگ تر، با اندازه نمونه جامع تر و طراحی دقیق تر لازم است.

4.7. آسیب عصبی

در مطالعه ای کورکومین با غلظت 500 پی پی ام در موش صحرایی (دوز مشابه برخی از دوزهای غلبه بر آلزایمر [96]) به مدت 4 هفته با رژیم غذایی پرچرب یا طبیعی همراه با آسیب استفاده شد. نتایج نشان داد که افزایش اکسیداسیون در مغز (139٪ رژیم غذایی طبیعی، 239٪ رژیم غذایی پرچرب؛ چربی بالا باعث اکسیداسیون بدون آسیب عصبی نمی شود) در هر دو گروه به 47-45٪ کاهش یافت و BDNF علی رغم کاهش ذاتی آن در آسیب عصبی نرمال شد، [85] و سایر پروتئین هایی که تمایل به کاهش در این نوع آسیب دارند با کورکومین تا حدودی نرمال شدند. [97] عملکرد شناختی پس از آسیب کاهش یافت که این کاهش عادی نیست. [85]

4.8. بیماری آلزایمر

کورکومین قادر است از تجمع پروتئین های بتا آمیلوئید در مغز و نهایتا از التهاب عصبی جلوگیری کند. بنابراین از نظر مکانیکی کورکومین ممکن است بتواند تجمع بتا آمیلوئید در بافت عصبی را کاهش دهد. [98] [99][100]

در یک مدل جونده با بیماری پیشرفته آلزایمر (که با صفحات بتا آمیلوئید مشخص می شود)، کورکومین قادر به کاهش عملکرد عصبی بود و با DHA (یک جز اسیدهای چرب از روغن ماهی) هم افزایی داشت. [101] این هم افزایی ممکن است مربوط به این باشد که این عوامل چگونه با مکانیسم های مختلف می توانند تجمع بتا آمیلوئید را کاهش دهند.[102] [103] برخی این فرضیه را مطرح می کنند که این هم افزایی ممکن است با ورزش بیشتر شود [104] زیرا بین ورزش و روغن ماهی و اثر آن ها بر روی قابلیت انعطاف پذیری نورون ها ارتباط وجود دارد. [105]

یک آزمایش 6 ماهه در مورد کورکومین و آلزایمر با استفاده از کورکومین پایه انجام شد که در آن روزانه 1 یا 4 گرم کورکومین در جمعیت 50+ ساله چینی که حداقل 6 ماه قبل از شروع آزمایش از افت شناختی رنج می برند، مصرف شد. امتیازات در MMSE (یک مقیاس رتبه بندی برای آلزایمر) به تدریج در دارونما افزایش یافت اما در گروه های کورکومین ثابت بود. [99] البته این کارآزمایی از نظر قدرت آماری محدود بود. [99]

4.9. بی حسی نسبت به درد

استفاده از کورکومین (یا به طور خاص تر زردچوبه) برای تسکین درد پس از ضربه سابقه تاریخی دارد. به نظر می رسد کورکومین با مقدار 400 میلی گرم (2000 میلی گرم مریوا) در افراد مبتلا به دوره های حاد آلرژی، دارای قیاس قابل مقایسه با 1000 میلی گرم استامینوفن و 100 میلی گرم نیمسولید است (دارای قدرت بیشتری نسبت به استامینوفن و در عین حال کمتر از نیمسولید است). [106] به نظر می رسد که این فرآیند در عرض دو ساعت (کندتر از نیمسولید) با حداکثر اثربخشی در 4-3 ساعت و از دست دادن اثر شروع به کار می کند اما در عرض 12 ساعت هنوز عادی نشده است. [106] همین مکمل (2 گرم مریوا) در کاهش درد در افراد مبتلا به آرتروز در طی سه [107] و هشت ماه موثر به نظر می رسد. [108]

در بیماران کولسیستکتومی لاپاروسکوپیک (همراه با درد و خستگی بعد از عمل) هر شش ساعت یک بار 500 میلی گرم کورکومین داده می شود که مکمل همراه با کاهش درد است و توسط 100 نقطه VAS (مقیاس رتبه بندی) گزارش شده است. این در حالی است که هیچ تفاوتی در روز سه پیگیری با هفته های 1 تا 3 مشاهده نشد و به طور قابل توجهی با درد کمتر همراه بود. [109]

به نظر می رسد مکمل کورکومین با دوز بالا در درمان درد پس از عمل، درد آرتروز و در افرادی که به طور روزمره از درد رنج می برند موثر است. دوزهای بالای کورکومین از نظر قدرت با برخی داروهای مرجع قابل مقایسه است.

 

5. سلامت قلب و عروق

5.1. بافت قلب

گمان می رود کورکومین از طریق مهار پروتئین p300 (یک هیستون استیل ترانسفراز(HAT)) و مسیرهای پایین دست آن می تواند در برابر هایپرتروفی قلب، التهاب و ترومبوز مقاومت کند. مطالعات نشان دادند که این مهار برای جلوگیری از نارسایی قلبی در موش صحرایی است. [110]

5.2. سلول های قرمز خون

انكوباسيون آزمايشگاهي گلبول هاي قرمز خون از داوطلبان سالم در محدوده غلظت 1 ميكروگرم در ميلي ليتر (8/36-368/0 ميكرومولار) نشان داد كه غلظت 10 ميكروگرم در ميلي ليتر (68/3 ميكرومولار) قادر به تشكيل سلول هاي اكينوسيت (برآمدگي هاي كوچك و تیز بر روي گلبول هاي قرمز خون) در عرض 30 دقیقه است، که یک اثر سمی است. [111]

5.3. تصلب شرایین

به نظر می رسد سطح sICAM (درگیر در پاتولوژی تصلب شرایین [112]) در پلاسما بسیار ناچیز کاهش می یابد، اما به طور چشم گیری با مصرف روزانه 80 میلی گرم کورکومین (فرم تقویت شده در دسترسی زیستی) و به مدت چهار هفته در افراد میانسال کاهش می یابد. [113]

5.4. اندوتلیوم

کورکومین می تواند از طریق القای هم-اکسیژناز 1 (HO-1) با روش وابسته به دوز از اختلال عملکرد اندوتلیال رگ های خونی (مرتبط با گلوکز خون بالا) جلوگیری کند. هم چنین ممکن است از عوارض جانبی مرتبط با دیابت محافظت کند. [114] در یک مدل حیوانی از دیابت، کورکومین توانست در طی پیشرفت بیماری، درجه ای از سلامت اندوتلیال را حفظ کند (اگرچه قادر به جلوگیری از تغییرات در 200 میلی گرم/ کیلوگرم وزن نبود). [115]

این اثر محافظتی کورکومین در بیماری پیش التهابی LPS  و با دوز 50-100 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن موش ها دیده شد. [116] تغییر در انقباض اندوتلیال (از طریق TNF-a) نیز با کورکومین کاهش یافته است. [117]

همچنین به نظر می رسد غلظت کورکومین که حداقل هم-اکسیژناز 1  (2 میکرومولار) را القا می کند، می تواند همانند سازی سلول های اندوتلیال را دچار آشفتگی کند و کورکومین 100 نانومولار باعث جداسازی نامتناسب DNA و افزایش میکرونوکلیشن شود. [118]

هم چنین به نظر می رسد که کورکومین اثرات محافظتی بر رگ های خونی دارد، اما اهمیت بالینی آن مشخص نیست و به احتمال زیاد از طریق هم-اکسیژناز 1 واسطه می شود.

5.5. جریان خون

مصرف مکمل 150 میلی گرم کورکومین (جذب افزایش یافته) با افزایش جریان خون همراه است که در طول 8 هفته توسط گشاد شدن عروق ارزیابی می شود. این قدرت کورکومین با سه بار تمرین بدنی هفتگی قابل مقایسه است. [119]

مصرف خوراکی کورکومین در 0.2٪ رژیم غذایی موش صحرایی قادر است کاهش وابسته به سن در واکنش اندوتلیال و نیتریک اکسید را به سطح کنترل شده جوانی بازگرداند. [120]

مکمل خوراکی 80 میلی گرم دسترسی زیستی روزانه کورکومین را به مدت چهار هفته در افراد غیر سالم افزایش داده است که منجر به افزایش قابل توجهی (حدود 40٪) در نیتریک اکسید در گردش [113] شده است، که همزمان با افزایش مشابه در فعالیت کاتالاز است. [113]

به نظر می رسد کورکومین خوراکی باعث افزایش غلظت نیتریک اکسید سرمی می شود. این مورد در انسان ها مشاهده شده است و به نظر می رسد درجه افزایش بسیار زیاد باشد.

محافظت در برابر فشار خون ناشی از L-NAME [121] و اختلال عملکرد اندوتلیال ناشی از سیکلوسپورین-A [122] با کورکومین در مقدار 200 میلی گرم/کیلوگرم یا با 50-100 میلی گرم/کیلوگرم متابولیت آن (تتراهیدروکورکومین) مشاهده شده است.

یک مطالعه انسانی با استفاده از 500 میلی گرم زردچوبه سه بار در روز (هر بار 22.1 میلی گرم کورکومین)، کاهش قابل توجه فشار خون را در افراد مبتلا به نفریت نشان داده است. [123]

در زنان یائسه روزانه 150 میلی گرم کورکومین (نانو ذرات کلوئیدی) به مدت هشت هفته تجویز شد. مصرف این مکمل با کاهش ضعیف فشار خون سیستولیک همراه بود (10 -/+ 112 میلی متر جیوه به 10 -/+ 107 میلی متر جیوه) و هیچ تغییری در فشار دیاستولیک و ضربان قلب دیده نشد. [119 ]

5.6. تری گلیسیرید

روزانه 500 میلی گرم کورکومین باعث کاهش 47٪ تری گلیسیریدها (از 21-/+ 110mg / dL به 9-/+ 58 mg / dL) طی 7 روز می شود، در حالی که دوز بالاتر از 6 گرم باعث کاهش 15٪ تری گلیسیریدها می شود ( از 13/93mg / dL تا 11-/+ 79mg / dL)؛ علت کاهش اثر دوزهای بالا مشخص نیست. [124] این موارد در افراد غیر طبیعی با وزن طبیعی و سالم مشاهده شد. [124]

در زنان یائسه سالم 150 میلی گرم کورکومین روزانه (جذب افزایش یافته) نتوانست تری گلیسیرید را کاهش دهد [119]، در حالی که مطالعه دیگری با استفاده از 80 میلی گرم فرم لیپید شده به مدت چهار هفته در افراد میانسال سالم، تری گلیسیرید را کمی کاهش داد. [113]

5.7. کلسترول و لیپوپروتئین ها

ثابت شده است که روزانه 500 میلی گرم کورکومین، سطح کلسترول کل را تا 17 درصد کاهش می دهد، در حالی که دوز بالاتر از 6000 میلی گرم، کلسترول کل را تا 5 درصد در افراد سالم کاهش می دهد. [124]

150 میلی گرم افزایش در دسترسی زیستی کورکومین در زنان یائسه سالم نتوانست کلسترول کل، HDL-C و LDL-C را در طی هشت هفته کاهش دهد. [119]

 

6. تداخلات با متابولیسم گلوکز

6.1. مکانیسم ها

به نظر می رسد در سلول های کبدی، کورکومین در 20 میکرومولار باعث فعال شدن آدنوزین مونوفسفات کیناز (AMPK) با همان قدرت متفورمین (2 میلی مولار) می شود که 400 برابر قدرت غلظت بیشتری دارد. [125] اگرچه جذب گلوکز توسط سلول در مرحله ثانویه نسبت به فعال سازی AMPK است [126] و با متفورمین و یک فعال قوی دیگر AMPK با بربرین نیز مورد توجه قرار گرفته است، اما این مطالعه نشان داد که کورکومین نمی تواند باعث القای جذب گلوکز شود و در عوض روند کاهش جذب گلوکز را نشان می دهد. [ 125] این مهار جذب گلوکز در موقعیت های دیگری نیز مشاهده شده است مانند وقتی که کورکومین 100 میکرومولار مانع از انتقال GLUT4 توسط انسولین می شود، [127] علی رغم اینکه کورکومین دو بار نشان داده که با گیرنده انسولین تعامل قابل توجهی ندارد. [128] [ 125]

علارغم قدرتمند بودن فعال کننده AMPK  به نظر می رسد که این فعال کننده در القای جذب گلوکز به سلول ها شکست می خورد. بنابراین بسیاری از مزایای ذاتی AMPK را به دلیل ارتباط با دیابت تحت تاثیر قرار می دهد.

6.2. گلوکز خون

اثر کورکومین در کاهش گلوکز خون از اولین اثراتی بود که در سال 1972 مشاهده شد. [129] یکی از مکانیسم های این اثر کاهش قند خون، تحریک آدنوزین مونوفسفات کیناز (AMPK) در عضله اسکلتی و جذب گلوکز است. [130] این اثر با حضور انسولین افزایش می یابد و به دلیل اینکه انسولین مسیر PI3K را نیز فعال می کند، به نظر می رسد کورکومین نیز با انسولین در مورد کاهش سطح قند خون هم افزایی داشته باشد. [131] کورکومین همچنین می تواند AMPK را در سلول های دیگر مانند سلول های کبدی [125] و برخی سلول های سرطانی فعال کند. [132]

6.3. دیابت

کورکومین قادر است واکنش های التهابی پایین دست را که در زمان دیابت و سندرم متابولیک در موش رخ می دهد کاهش دهد [133] و از طریق اثرات ضد التهابی، مقاومت به انسولین را بهبود بخشد. [134] [133]

به نظر می رسد مکمل کورکومین توانسته در یک جمعیت پیش دیابتی در طی 9 ماه عملکرد پانکراس را حفظ کند و حساسیت به انسولین و آدیپونکتین را نسبت به گروه کنترل بهبود بخشد و نهایتا از بروز دیابت در این بازه زمانی جلوگیری کند. [135]

 

7. توده چربی و چاقی

7.1. مکانیسم ها

بر اساس مطالعات انجام شده کورکومین برای کاهش میزان لیپولیز القا شده توسط  TNF-α و ایزوپروترنول (نماینده کاتکول آمین ها) در سلول های چربی 3T3-L1، که تصور می شد به طور ثانویه مسئول سرکوب فعال سازی ERK1 / 2 است، مورد بررسی قرار گرفته است. [136] ERK1 / 2 که توسط AMPK [137] تنظیم می شود، توسط کورکومین فعال می شود[138] (در سلول های کبدی این قدرت قابل مقایسه با متفورمین است اما به غلظت 20 میکرومولار تا رسیدن به متفورمین 2 میلی مولار نیاز دارد [125]). همه این رویدادها مشابه فعال کننده معروف AMPK یعنی بربرین است.

سازنده اسیدهای چرب (FAS) توسط کورکومین با IC50 26.8 میکرومولار (59.1 میکرومولار مرتبط با احیای بتاکتوآسیل ) مهار می شود. هنگامی که NADPH بعنوان سوبستراست مهار غیررقابتی است، اما رقابتی با کوآنزیم استیل یا مالونیل کوآنزیم آ [139] ترکیب شده و دارای اجزای عملکرد کند و سریع به صورت وابسته به غلظت و زمان است. [139] طبق مطالعه انجام شده 20 میکرومولار کورکومین، تجمع لیپید را در سلول های جدا و متمایز شده 3T3-L1 از بین برد. این امر ممکن است به دلیل تنظیم ناچیز PPARγ و CD36 باشد. [139] مطالعه دیگری اشاره می کند که فعال سازی PPAR توسط کورکومین به فعال شدن AMPK بستگی دارد. [138]

به نظر می رسد کورکومین فعال کننده AMPK است.

7.2. التهاب (بافت چربی)

به نظر می رسد که التهاب در چاقی نقش دارد، به ویژه یک سیتوکین معروف به نام  TNF-α که نقش مهمی را ایفا می کند. بافت چربی موش های چاق ژنتیکی بیش از حد TNF-α را بیان می کنند که در سلول های چربی در افراد دارای اضافه وزن نیز مشاهده می شود [140] و به نظر می رسد بیان TNF-α با فعالیت LPL ارتباط منفی دارد. [141] TNF-α خود فعالیت لیپولیتیکی انجام می دهد، [142] بنابراین افزایش آن در چاقی ممکن است به عنوان یک نشانگر بی نظمی زمینه ای باشد تا یک عامل همکاری فی نفسه. احتمال مقاومت در برابر TNF-α نیز امکان پذیر است (پدیده ای مشابه مقاومت به انسولین، زیرا TNF-α در سلول های چربی سلول گیرنده خاص خود را دارد [143]). [144] TNF-α یک فعال کننده قوی NF-kB (گیرنده هسته ای) است که بسیاری از اثرات آن را وساطت می کند [145] و فعالیت بیش از حد NF-kB و TNF-α در سلول های چربی هر دو با سندرم متابولیک و چاقی ارتباط زیادی دارند. [144]

به طور کلی التهاب بیش از حد در سلول های چربی (ارزیابی شده با بیومارکرها که نماینده التهاب اند مانند TNF-α) با چاقی و سندرم متابولیک ارتباط زیادی دارد. مداخله هایی که باعث کاهش التهاب در سلول های چربی می شوند می توانند توده چربی را در افرادی که از التهاب بیش از حد رنج می برند، کاهش دهند.

بر اساس بررسی بافت شناسی هنگامی که به موش ها در رژیم غذایی 3٪ کورکومین تا 4 هفته داده شد، کاهش نفوذ سلول ایمنی در بافت چربی مشاهده شد. [133]

7.3. آدیپوکاین ها

به نظر می رسد کورکومین با افزایش فعالیت رونویسی FOX01 و افزایش تولید آدیپونکتین در داخل بدن مرتبط است (با سطح گردش خونی بالاتر آدیپونکتین در چاقی ناشی از ژنتیک و چاقی ناشی از رژیم غذایی چاقی القا می شود اما موش های کنترل لاغر این افزایش را تجربه نکردند)؛ [133] FOXO1 برای تأثیر مثبت بر رونویسی آدیپونکتین در سلول های چربی شناخته شده است. [146] [147]

ترشح لپتین از سلول های چربی با انکوباسیون 12 و 24 ساعته با کورکومین به صورت وابسته به زمان سرکوب می شود. [148]

7.4. مداخلات

در موش های چاقی که کورکومین (3٪ تغذیه) داده می شود، علیرغم توجه به افزایش مصرف مواد غذایی نسبت به گروه کنترل، کاهش چربی بدن در موش های نرمال مشاهده نشد. [133]

7.5. عوارض جانبی مربوط به چاقی

در یک مطالعه روی موش ها از طریق اثرات کاهنده چربی کورکومین، فعال سازی سمپاتیک ناشی از اسیدهای چرب در گردش خون (که معمولاً در چاقی دیده می شود) کاهش می یابد.  محافظت قلبی بدست آمده مستقل از کاهش وزن است. [149]

کورکومین همچنین می تواند آنژیوژنز را در سلول های چربی موش سرکوب کند، سازگاری طولانی مدت همراه با چاقی طولانی مدت. [150] این یک مکانیسم کلی است که برای انواع سلول های دیگر نیز اعمال می شود. [151]

 

8. تداخل با عضله اسکلتی

8.1. اثرات حمایتی حاد

کورکومین از طریق اثرات آنتی اکسیدانی خود می تواند آسیب اکسیداتیو به عضله اسکلتی را  بهبود بخشد و این اثر را از طریق ایسکمی/خونرسانی مجدد هنگامی که با 100 میلی گرم/کیلوگرم در موش لود می شود (با تزریق I.P) و با قدرتی بیشتر از ویتامین E اعمال می کند.[152] کورکومین همچنین افزایش سیتوکین های التهابی مرتبط با آسیب ایسکمی/پرفیوژن یا خونرسانی مجدد را بهبود می بخشد. [152] [153]

در مورد مکانیسم های فوق به نظر می رسد کورکومین (10-5 میکرومولار) باعث افزایش بیان پروتئین 94 تنظیم شده با گلوکز (Grp94) می شود. Grp94 هموستاز کلسیم را تنظیم می کند. به نظر می رسد این تنظیم هموستاز کلسیم قبل از مهار استاندارد فعال سازی NF-kB بوده و میزان اکسیداسیون را کاهش می دهد. [154] جالب توجه است که کورکومین می تواند از طریق جلوگیری از تنظیم مجدد Grp94 [155] و همچنین محافظت در برابر کادمیوم، از تنظیم مجدد و آسیب توسط سرب جلوگیری کند.

8.2. کاتابولیسم/آنابولیسم

کورکومین (تزریقی) در افزایش ریکاوری عضلات اسکلتی نقش دارد. [157] این نتایج با اطلاعات قبلی متفاوت است که نشان می دهد دوز خوراکی 100 میلی گرم/کیلوگرم کورکومین در موش صحرایی قادر به کاهش آتروفی عضلانی است، در حالی که دوز بالاتر 250 میلی گرم/کیلوگرم باعث بهبود وزن عضله اسکلتی می شود. [158]

کورکومین قادر به مهار فعالیت Atrogin1/MAFbx و بدنبال آن یوبیکویتین لیگاز در شرایط in vitro در غلظت 25 میکرومولار است. این امر در موش های صحرایی با تزریق 60-10 میکروگرم/کیلوگرم کورکومین به مدت 4 روز که باعث جلوگیری از فعال شدن p38 و بدنبال آن فعال شدن Atrogin1 / MAFbx می شود و جرم کمتری را در برابر LPS حفظ می کند. [159]

8.3. متابولیسم گلوکز

عضله اسکلتی از طریق جذب و اکسیداسیون گلوکز، تنظیم کننده بافتی متابولیسم گلوکز است.

برخی از اسیدهای چرب مانند اسید پالمیتیک می توانند IRS-1 را فعال (فسفوریلیزه) کنند که باعث بازخورد منفی گیرنده انسولین و حساسیت زدایی سلول های عضلانی به جذب گلوکز توسط انسولین می شود. به نظر می رسد کورکومین از وقوع این امر جلوگیری می کند. [160] این اثر با کاتچین های چای سبز مشترک است. [160] بهبود این مکانیسم مقاومت به انسولین در داخل بدن با دوزهای خوراکی وابسته به دوز کورکومین در 50، 150 و 250 میلی گرم/کیلوگرم مشاهده شده است. [161] به نظر می رسد فعال سازی AMPK یک واسطه اصلی در این اثرات است. [161] [130] فراتر از تأثیر بر IRS، کورکومین ممکن است با تأثیر بر گیرنده های استیل کولین موسکارینی و سپس از طریق PLC و PI3K، جذب گلوکز را به عضلات اسکلتی افزایش دهد. [162]

کورکومین در معکوس کردن برخی از واکنش ها در عضلات اسکلتی مرتبط با دیابت نوع II نقش دارد مانند تنظیم مجدد گیرنده های بتا آدرنرژیک و Akt، [163] تنظیم کاهشی NRF2 و هم-اکسیژناز 1، [164] و تنظیم کاهشی AMPK و CPT -1. [161] [165]

 

9. اکسیداسیون و آنتی اکسیداسیون

9.1. اثرات آنتی اکسیدانی مستقیم

گفته شده است که کورکومین رادیکال های سوپراکسید (-O2) را با IC50 5.84 میکروگرم/میلی لیتر متوقف می کند. [166]

9.2. مداخله ها

هنگام مقایسه 500 میلی گرم کورکومین با 6 گرم کورکومین، پتانسیل آنتی اکسیداسیونی این دو تفاوت معناداری ندارد. البته بنظر می رسد 500 میلی گرم کورکومین بهتر باشد و این امر بدلیل AUC ناچیز بالاتر از افزایش توانایی آنتی اکسیدان (که توسط ORAC اندازه گیری می شود) است. [124] تصور می شود این به دلیل اثر پیش اکسیدانی احتمالی کورکومین در دوزهای بالاتر باشد که با سایر آنتی اکسیدان ها دیده می شود. [167] [168]

 

10. تداخل با التهاب و ایمونولوژی

10.1. مکانیسم ها

یکی از مهمترین تأثیرات کورکومین بر روی التهاب، مهار فعال سازی القا شده توسط TNF-a و انتقال هسته ای NF-kB (پروتئین اثرگذار بر روی کد ژنتیکی برای تولید سایتوکاین های التهابی) است. این امر در سلول های ایمنی بدن پس از مصرف خوراکی150 میلی گرم کورکومین (75 میلی گرم رسوراترول، 150 میلی گرم کاتچین چای سبز و  125 میلی گرم سویا به عنوان مخلوط کننده) مشاهده شده است. [169][170][171][172][15][173] فعال سازی NF-kB می تواند محتوای پروتئین سیکلواکسیژناز-2 (COX-2) (آنزیمی پیش التهابی) را افزایش دهد. پیش درمانی با کورکومین میزان تنظیم مجدد COX-2 القا شده توسط سیتوکین های التهابی را کاهش می دهد. [174] سایر آنزیم های پیش التهابی که توسط کورکومین سرکوب می شوند عبارتند از iNOS، LOX ( مهار مستقیم) و فسفولیپاز A2 (مستقیم). [175]

همچنین مشخص شده است که کورکومین اثر مهارکننده قوی ای در مهاجرت ماکروفاژها دارد. در مطالعه اخیر با استفاده از فرم امولسیون شده کورکومین (کورکومین نانوامولسیون شده (NEC)) که به موش ها با گاواژ خوراکی با دوز 1 گرم/ کیلوگرم تجویز شد، مشاهده شد که سطح فاکتور ماکروفاژی (MCP-1) و سطح مونوسیت های (پیش ماده ماکروفاژها) خونی دچار کاهش شده است. NEC همچنین جذب ماکروفاژ را در مدل موشی پریتونیت سرکوب کرد و از مهاجرت رده های سلولی ماکروفاژ در شرایط آزمایشگاهی جلوگیری کرد. [176] اثرات سرکوبگرانه کورکومین در مهاجرت ماکروفاژها در مدل موشی دیگری نیز نشان داده شد، جایی که بافت چربی از موش هایی که با رژیم غذایی پرچرب جدا شده بودند کشت داده شد و برای به دست آوردن محیط مطبوع بافت چربی کشت داده شد. هنگامی که سلول های RAW 264.7 (یک رده سلولی ماکروفاژ) با محیط مدنظر تحت درمان قرار گرفتند، مهاجرت سلولی افزایش یافت و با افزودن کورکومین به محیط کشت سرکوب شد. [177]

کورکومین یک اثر مهارکننده قوی در فعال سازی ماکروفاژها و به کارگیری در نقاط التهاب دارد.

به نظر می رسد کورکومین قادر به سرکوب بسیاری از مولکول های اتصالی از جمله E-سلکتین و P-سلکتین، ICAM-1 ، VCAM-1 و ELAM-1 است. سه مورد اخیر به دلیل مهار NF-kB در پایین دست Akt است. [178 ] [179]

کورکومین می تواند از طریق روش های مختلف التهاب را کاهش دهد از جمله جلوگیری از تأثیر سیگنال های پیش التهابی بر روی هسته (مربوط به NF-kB)، کاهش توانایی سلول های ایمنی برای رسیدن به نقاط التهاب (مربوط به چسبندگی) و کاهش تشدید التهاب موجود با کاهش فعالیت آنزیم های التهابی ( مربوط به COX2 ، LOX).

10.2. التهاب مفاصل و آرتروز

کورکومین با کاهش انواع سیگنال های التهابی آرتروز و التهاب مفاصل همراه است. [180]

هنگام مصرف دوز برابر (200 میلی گرم/کیلوگرم در موش صحرایی)، کورکومینوئیدهای زردچوبه 8.3-4.6٪ موثرتر از اجزای فعال زنجبیل در سرکوب التهاب همراه با انتشار سیتوکین در آرتروز هستند. [181] قابل ذکر است که هر دو گیاه نسبت به ایندومتاسین قوی ترند. [181]

یک مطالعه آزمایشی که بیش از سه ماه بطول انجامید نشان داد که Meriva قادر به بهبود علائم آرتروز می باشد که این قابلیت توسط WOMAC  58 درصد ارزیابی شد.[107] مطالعه بعدی با 1000 میلی گرم زردچوبه به عنوان قرص های Meriva ( شامل 200 میلی گرم کورکومینوئیدهای حاوی  75 درصد کورکومین) طی هشت ماه انجام شد که با بهبود درد، سفتی و عملکرد بدنی (همانطور که توسط آزمایش تردمیل ارزیابی شده است)، کل علائم آرتروز زانو به 41٪ مقادیر اولیه کاهش یافت. [108]

به نظر می رسد کورکومین که از راه خوراکی استفاده می شود در کاهش علائم آرتروز زانو بسیار موثر است، این قدرت با سایر مکمل های بسیار کارآمد مانند Boswellia serrata یا S-Adenosyl Methionine قابل مقایسه است.

10.3. ویروس شناسی

یک مطالعه نشان داد که کورکومین قادر به مهار تکثیر ویروس تب دره ریفت و فرم کاملاً ویروسی آن (ZH501) در شرایط آزمایشگاهی است. [182] تغییر در پروتئین IKK-β (که باعث مهار IκBα می شود و برای افزایش سیگنالینگ NF-kB عمل می کند) IKK-β را در حالت فعال نگه داشته و سیگنالینگ التهابی را تشدید می کند، کورکومین می تواند به IKK-β متصل شود و به IκBα اجازه سرکوب فعال سازی NF-kB و التهاب را می دهد که نهایتا مانع از تکثیر ویروس می شود. [182]

 

11. تعاملات با هورمون ها

11.1. تستوسترون

تحقیقات نشان داده اند که مصرف همزمان کورکومین با دوز 100 میلی گرم/کیلوگرم در موش با داروی مترونیدازول که به تنهایی باعث کاهش تستوسترون و پارامترهای اسپرم می شود، باعث حفظ سطح تستوسترون می شود. [183]

اثرات محافظتی بر روی بیضه ها نیز در رابطه با الکل در مورد کورکومین مشاهده شده است، کورکومین (80 میلی گرم/کیلوگرم) قادر است ساختار بیضه و سطح تستوسترون را با وجود مصرف الکل حفظ کند [184] و به احتمال زیاد از اکسیداسیون اتانول به استیل آلدئید جلوگیری می کند. [185] سایر ترکیباتی که به بیضه ها آسیب می رسانند و باعث کاهش تستوسترون می شوند مانند سطوح بیش از حد کروم و کادمیوم، در برابر کورکومین محافظت نمی شوند. [186] [187]

در مورد 17beta-HSD3، در مرحله آخر سنتز تستوسترون بیضه، مطالعات نشان داد که کورکومین یک مهار کننده غیرقابل رقابت با IC50 2.3 میکرومولار است و سطح تستوسترون تحریک شده توسط هورمون لوتئین ساز را به 34٪ گروه کنترل در غلظت 10 میکرومول کاهش می دهد. [37] این اثر وابسته به دوز نبوده و غلظت 1 میکرومول با سلول های کنترل 1/0 میکرومول تفاوت معنی داری نداشت. [37]

کورکومین همچنین ممکن است دارای عملکرد مهاری در برابر 5-آلفا ردوکتاز (آنزیم مبدل تستوسترون به آندروژن DHT قوی تر) باشد. بر اساس نتایج بدست آمده مقدار IC50 بین 10-5 میکرومول است. [38]

با توجه به دو مکانیسم فوق (مهار 17beta-HSD3 و 5AR) و ماهیت ضد آندروژنی، مشاهده اثرات کورکومین در داخل بدن منطقی خواهد بود. تنها مطالعه حاضر در مورد استفاده از تزریق PEG-curcumin با غلظت 0.5 میلی گرم (مصرف Cmax 7 میکروگرم/میلی لیتر و سپس کاهش تا 1 میکروگرم/ میلی لیتر) انجام شد که باعث کاهش سطح تستوسترون در گردش و عملکرد وزیکول های منی شد، اگرچه وزن بیضه کاسته نشد. [188]

در رابطه با آروماتاز (آنزیمی که تستوسترون را به استروژن تبدیل می کند)، کورکومین مستقیماً آروماتاز را در شرایط آزمایشگاهی مهار نمی کند [189]، اما به نظر می رسد فعالیت کاتالیزوری آروماتاز (CYP1A) را در موش ها کاهش می دهد. [190] ارتباط بالینی این اثرات مشخص نیست.

به نظر می رسد کورکومین اثرات محافظتی بر عملکرد بیضه دارد اما دارای فعالیت آنتی آندروژنی است. غلظت مورد نیاز برای مهار زیاد است، اما به نظر می رسد این امر در داخل بدن رخ دهد. مشخص نیست که چه دوز خوراکی برای این اثرات مورد نیاز است، اما ممکن است با بارگیری بالا و افزایش در دسترس بودن زیستی این امر رخ دهد. دوزهای پایین کورکومین ممکن است هیچ اثرمضری نداشته باشند.

11.2. استروژن

با توجه به اثرات احتمالی آنتی استروژن و عدم مهار آروماتاز [189] و در عین حال احتمال کاهش فعالیت کاتالیزوری آروماتاز [190]، برخی از فعل و انفعالات ممکن است در این مرحله وجود داشته باشد. در یک مطالعه مقایسه موش های طبیعی در مقایسه با موش های مدل یائسگی (حذف تخمدان) نشان داد که مصرف خوراکی 10 میلی گرم/کیلوگرم کورکومین در موش های طبیعی قادر به کاهش سطح استروژن در گردش خون است. [191]

100 نانومول کورکومین قادر است به عنوان یک آگونیست در گیرنده های استروژن در سلول های سرطانی پستان MCF7 عمل کند، اما اثر فعال کنندگی ژن های هدف مرتبط با استرادیول آن کم است، اگرچه از کورستین و انترولاکتون (سسامین) قوی تر است. [192] این احتمال وجود دارد که کورکومین به عنوان یک تعدیل کننده گیرنده استروژن انتخابی (SERM) عمل کند و برای استرادیول قوی تر رقابت کند زیرا گفته شده است که باعث کاهش تکثیر سلولی القا شده توسط استروژن می شود (در این مطالعه به طور مستقیم به گیرنده استروژن متصل نبود). [193]

یک مشتق کورکومین پگیله (فعالیت زیستی مشابه، برای تزریق) در غلظت 500 میلی گرم در موش صحرایی قادر به ایجاد اثرات استروژنی است که توسط اندام های جنسی ارزیابی می شود (تغییرات رحمی در زنان نشان دهنده استروژن است). [188] به نظر می رسد دوزهای بالا استروژنی هستند.

 

12. تأثیر در متابولیسم سرطان

12.1. دیدگاه کلی

کورکومین توانایی محافظت از DNA در برابر اکسیداسیون به کمک آرسنیک فلزات سنگین را دارد [194] و این محافظت در آزمایشات انسانی پس از مصرف خوراکی 1 گرم از ترکیب کورکومین: پیپرین (فلفل سیاه) با نسبت 20 به 1 در مدت 3 ماه نشان داده شده است. [195 ] لنفوسیت های خون نشانگر زیستی برای آسیب DNA بودند.

در موش هایی که با دوز کم کورکومین تغذیه می شوند (0.03٪ از رژیم غذایی)، کورکومین توانست از تشکیل ترکیب های اضافی در DNA کبدی القا شده توسط تزریق ماده بنزوپیرن سرطانزا جلوگیری کند. [196] کورکومین همچنین از تجمع مواد اضافی در سلول های کولون به شرط استفاده 2 درصدی در رژیم غذایی جلوگیری می کند. [197]

12.2. دیدگاه عمومی (مکانیسم ها)

یکی از مکانیزم های تحت بررسی برای اثرات شیمیایی محافظتی کورکومین، اثر مهاری آن بر NF-kB است. پروتئینی که می تواند هنگام فعال شدن بر روی کدگذاری و رونویسی ژنتیکی تأثیر بگذارد. به طور معمول TNF-a (سیتوکین پیش التهابی) بر فعالیت NF-kB تأثیر مثبت می گذارد و باعث رشد، زنده ماندن و التهاب سلول می شود. کورکومین می تواند تعامل بین دو مولکول را بدون کاهش سطح TNF-a مهار کند و جدا از مهار محافظت سلولی، سطح بالای TNF-a می تواند مرگ سلولی را از طریق مرگ سلول های پروتئینی مرتبط با Fas و کاسپاز -8 ایجاد کند. [198] به نظر می رسد این مکانیزم سلول ها را نسبت به مرگ سلولی ناشی از TNF-a با مهار بقای سلول از طریق NF-kB "حساس" می کند [199] [200] و به احتمال زیاد به دلیل توانایی کورکومین در جلوگیری یا کاهش فعال شدن p38 در مقابل سایر فعال کننده ها است. [201] [202] [203]

کورکومین همچنین قادر است یک فاکتور رونویسی مرتبط با NF-kB یعنی خانواده پروتئین های ناچ را سرکوب کند. این امر اثرات سرکوب کننده بر NF-kB را تقویت می کند اما بیان بیش از حد Notch-1 قادر است به طور معکوس اثرات سرکوب کننده کورکومین را بر NF-kB کاهش دهد. [41]

سایر محصولات قابل توجه پایین دست NF-kB که با استفاده از کورکومین کاهش می یابند عبارتند از سیکلوکسیژناز-2 (COX-2)، سیکلین D1، مولکول های چسبندگی، MMP ها، اکسید نیتریک سنتاز القایی، Bcl-2 ،Bcl-xL و عامل نکروز تومور ( TNF) که بیشتر آن ها به نوعی با متابولیسم سرطان در ارتباط هستند. [44] [174] به نظر می رسد کورکومین مستقیماً از IKKβ به عنوان روش کاهش انتقال NF-kB جلوگیری می کند. [204]

دومین هدف مولکولی ممکن برای کورکومین، خانواده پروتئین هایی است که به پروتئین های Specificity معروف هستند و شاملSp1 ، Sp3 و Sp4 هستند. این پروتئین ها عوامل رونویسی هستند که در تنظیم رشد سلول و بقا نقش دارند. [205] مطالعات انجام شده نشان داده اند که 25-10 میکرومول کورکومین در شرایط آزمایشگاهی باعث کاهش سطح این سه پروتئین در سلول های کشت شده مثانه می شود که در نهایت منجر به مرگ سلول می شود. مکانیسم عمل برای کورکومین به طور کامل روشن نشده است، اما حداقل تا حدی درگیر تخریب پروتئوزومی تحریک کننده این عوامل رونویسی است. [206]

در یک کشت سلولی B-CLL، کورکومین توانست آپوپتوز را با IC50 5.5 میکرومول القا کند در حالی که اثرات آن در سلول های سالم تک هسته ای (غیر سرطانی) با IC50 21.8 میکرومول همراه بود. [170]

12.3. سرطان پروستات

علاوه بر مهار بیان سیتوکین های CXCL1 و CXCL2 (اثر پایین دستی مهار انتقال NF-kB)، به نظر می رسد کورکومین چندین فاکتور دیگر را که می توانند منجر به متاستاز تومور پروستات شوند (COX2، SPARC و EFEMP) و نهایتا باعث متاستاز در داخل بدن شوند، نیز تنظیم منفی کند. [204] از آنجا که مهار siRNA از CXCL1 / 2 نیز این تأثیرات را داشت به نظر می رسد این اهرم متابولیکی نگران کننده باشد. [204]

12.4. سرطان مثانه

کورکومین قادر است رشد سلول سرطانی مثانه را در شرایط آزمایشگاهی با غلظت 25-10 میکرومول متوقف کرده و باعث آپوپتوز سلول های سرطانی شود. [206] این اثر همچنین در آزمایش xenograft in vivo مشاهده شد که در آن سلول های سرطانی مثانه به موش هایی پیوند داده شدند که به آن ها تزریق کورکومین 50 میلی گرم/کیلوگرم به مدت 18 روز انجام شده بود. این درمان همچنین منجر به کاهش رشد تومور شد. [206]

 

13. طول عمر و افزایش عمر

13.1. اتوفاژی

اتوفاژی یک فرآیند مرتبط با طول عمر است که شامل تخریب انتخابی اندامک های سلول آسیب دیده است و به عنوان مکانیسم اداره و نگهداری سلولی توصیف می شود. [207] [208] به نظر می رسد که اتوفاژی توسط بسیاری از پلی فنل ها [209] از جمله کورکومین، رسوراترول، سیلیبین، کوئرستین و کاتچین فعال می شود.

به نظر می رسد کورکومین (و متابولیت تتراهیدروکورکومین [210]) باعث ایجاد اتوفاژی از طریق مسیرهای سیگنالینگ Akt / mTOR / p70S6K و ERK1 / 2 می شود (به ترتیب مهار و فعال سازی [211]) و تاکنون در گلیوم [211] رحم، [212] سرطان دهان، [213] و سلول های لوسمیک تشخیص داده شده است. [210] در drosophilia، مگس ها با جهش در ژن های osr-1،sek-1،mek-1،skn-1،unc-43،sir-2.1 یا age-1 قادر به افزایش طول عمر ناشی از کورکومین نیستند [214] اگرچه به نظر می رسد mev- 1 و daf-16 مستقل باشند. [214]

فراتر از نقش های احتمالی کورکومین در طول عمر تصور می شود که ارتقا اتوفاژی ناشی از کورکومین در برابر گلیوما اثر محافظتی دارد [215] [216] زیرا سلول های گلیوم در برابر آپوپتوز مقاوم هستند اما به راحتی توسط اتوفاژی تخریب می شوند. [217] [218] پاتولوژی پارکینسون ممکن است با مصرف کورکومین از طریق حفظ اتوفاژی کاهش یابد. [219]

به نظر می رسد کورکومین باعث ایجاد اتوفاژی ثانویه به مدولاسیون سیگنالینگ mTOR و ERK1 / 2 (به ترتیب مهار و فعال سازی) می شود که ممکن است زمینه ساز افزایش طول عمر و انتخاب اثرات ضد سرطانی باشد.

13.2. مداخلات

در drosophilia کورکومین می تواند از طریق خواص آنتی اکسیدانی، مستقل از محدودیت کالری و با بیشترین کارایی در 100 میلی مول مصرف، طول عمر را القا کند. [214] [220] [221] [222] [220] نکته جالب توجه این است که طبق مطالعات انجام شده استفاده از کورکومین در کل طول عمر تأثیر مهارکننده ای بر آن دارد اما تجویز برای جوانان (دوره سلامتی drosophilia که حدود 30٪ اول زندگی است) دوران میان سالی را طولانی کرده و طول عمر را  49٪ افزایش داده است. این در حالی است که مصرف در سنین میانسالی (تا 45٪ از طول عمر) اثر کمتری بر طول عمر دارد و مصرف در سن بالاتر (پیری) 4٪ از طول عمر متوسط می کاهد. [220]

بنابراین کورکومین باعث افزایش طول عمر مستقل از محدودیت کالری در مگس های میوه می شود و به نظر می رسد در جوانی قدرت بیشتری نسبت به افراد مسن دارد.

تتراهیدروکورکومین بعنوان متابولیت کورکومین، در موش های نر و با مصرف 0.2 درصد در رژیم غذایی باعث افزایش طول عمر می شود. [223] این مطالعه هنگامی که موش ها از 19 ماهگی با کورکومین شروع به تغذیه کردند، اثری را نشان نداد (که نتایج فوق با تغذیه زود هنگام در ماه سیزدهم ذکر شد). [224]

در مقابل، یک مطالعه موشی نشان داد که کورکومین در افزایش طول عمر هنگامی که در دوزها و زمان های مشابه در موش های هم خون F1 تجویزمی شود، با شکست روبرو می شود. این نتیجه علارغم موثر بودن محدودیت کالری [225] و تجویز مادام العمر کورکومین (0.2٪) با شروع در 4 ماهگی و به منظور ارتقا طول عمر در موش های UM-HET3 انجام شد. [226] [228]

برخی شواهد امیدوار کننده، برای حمایت از نقش ضد پیری کورکومین وجود دارد. این امر ممکن است همان روند نیاز به مصرف کورکومین در جوانی یا حداقل قبل از میانسالی را دنبال کند.

نظریه ای اثبات نشده اما جالب توجه وجود دارد که معتقد است کورکومین از طریق اتوفاژی با واسطه چاپرون ها کار می کند.

 

14. سیستم ارگان های جانبی

14.1. روده ها

یک مطالعه اشاره کرد که اگر همراه با درمان استاندارد کولیت اولسروز، 2 گرم کورکومین روزانه (1 گرم با دو وعده غذایی مختلف) مصرف شود، می تواند محافظت قابل توجهی در برابر التهاب روده بزرگ و بهبود علائم کولیت اولسراتیو تا زمان استفاده داشته باشد. [229] با مصرف کورکومین میزان مرگ و میر و عود بیماری کمتر شد و 6 ماه پس از قطع مصرف نیز تفاوت معناداری دیده نشد. [229] این تأثیرات قبلاً در کولیت اولسراتیو و بیماری کرون ( دو بیماری انسانی مرتبط با التهاب روده) دیده شده بود. [230]

14.2. کبد

به نظر می رسد کورکومین قادر به کاهش چربی کبدی ایجاد شده توسط رژیم غذایی (استئوهپاتیت) (عامل ثانویه فعال سازی AMPK و القای PPARα ) است. [231]

14.3. کلیه

یک مداخله انسانی نشان داد که کورکومین قادر به سرکوب نفروپاتی دیابتی (مربوط به عملکرد کلیه) و کاهش پروتئینوریا در دوز 500 میلی گرم زردچوبه (22.1 میلی گرم کورکومین) و مصرف سه بار در روز همراه با وعده های غذایی به مدت 2 ماه است. [232] به نظر می رسد مکانیسم عملکرد آن سرکوب سیتوکین های پیش التهابی مانند TGF-b و IL-8 باشد. [232] این مزایا به نفریت مرتبط با لوپوس با دوز مشابه در انسان نیز گسترش می یابد. [123]

کورکومین از طریق سرکوب التهاب و سیتوکین ها و mRNA مرتبط با آن، از کلیه محافظت می کند. [233] کورکومین با وزن 5 میلی گرم/کیلوگرم (در موش صحرایی) قادر به جلوگیری از تغییرات هیستولوژیک (مربوط به اینفلتراسیون ماکروفاژ) در ساختار کلیه می شود که اگر همراه با تزریق LPS به صورت همزمان با یکدیگر [233] باشد منجر به تأخیر انداختن پیشرفت اجتناب ناپذیر کلیه می شود. [234]

هم چنین برخی از تغییرات محافظتی نیز وجود دارد، زیرا کورکومین می تواند هم-اکسیژناز 1 را در سلول های کلیه از طریق سرکوب NF-kB تا حدودی تنظیم کند [235] و این مکانیسم به اثرات محافظتی کلیه مرتبط است. [236] تحقیقات نشان داده اند که کورکومین در شرایط بالینی اثرات محافظتی بر کلیه ها دارد.

 

15. تعاملات مغذی-مغذی

15.1. پیپرین

جفت شدن 2 گرم کورکومین با 20 میلی گرم Piperine (عصاره فلفل سیاه که مهار کننده آنزیم های گلوکورونیداسیون در روده و کبد است)، می تواند دسترسی زیستی آن را 20 برابر (2000٪ مقادیر پایه) افزایش دهد. [17]

جفت شدن این دو در کاهش سمیت بنزوپیرن در بافت های مختلف [237] [238] و همچنین کاهش آسیب DNA، هم افزایی نشان داده است. [239] به نظر می رسد این هم افزایی برای جلوگیری از فشار خون بالا القا شده توسط  L-NAME بکار نمی رود. البته هر دو ترکیب در کاهش فشار خون بالا در اثر کمبود نیتریک اکسید موثر هستند. [240]

15.2. زردچوبه

زردچوبه ادویه ای است که کورکومین و سایر کورکومینوئیدها در ابتدا از آن گرفته شده اند زیرا بهترین منبع طبیعی کورکومین است. به نظر می رسد ترکیبات اساسی روغن زردچوبه در سرکوب کولیت ناشی از سدیم دکستران سولفات، اثر افزودنی یا هم افزایی با کورکومین داشته باشد زیرا این ترکیب قادر است اثرات سمی را از بین ببرد. [241] حداقل یک مطالعه اثرات هر ماده را به صورت جداگانه و ترکیبی بررسی کرده است و از نظر اثرات نماتوسید، چهار کورکومینوئید با یکدیگر هم افزایی نشان می دهند.

 15.3. زنجبیل

زنجبیل و زردچوبه هر دو از یک خانواده از گیاهان هستند و به دلیل این ارتباط ممکن است پروفایل های مغذی گیاهی مرتبط داشته باشند. یک مطالعه در مورد بررسی ترکیب محلول موضعی زنجبیل تقویت شده با 6-جینجرول و محلول موضعی زردچوبه (به ترتیب 3 و 10 درصد) انجام شد. نتایج نشان داد که دو ترکیب به صورت جداگانه باعث بهبود زخم می شوند و بهبودی کمی بهتر با ترکیب این دو بدست می آید، اگرچه این اثر هم افزایی نیست. [242] به نظر می رسد ترکیب ایندو در مهار برخی از پارامترهای نامطلوب خون مرتبط با سندرم متابولیک مانند قند خون و چربی بالا موثرتر از مصرف جداگانه آن هاست. [243] [2]

15.4. ایزوفلاون های سویا

به نظر می رسد ایزوفلاون های سویا به ویژه ژنیستئین و دایدزین، با کورکومین اثر هم افزایی داشته باشند، همانطورکه به کاهش گیرنده های آندروژن و گردش آنتی ژن اختصاصی پروستات (PSA) در مردان سالم وابسته است. القای این ترکیب می تواند در برابر سرطان پروستات مفید باشد. [244] دوزهای مورد استفاده در این مطالعه نسبتاً کم و روزانه به میزان 40 میلی گرم ایزوفلاون (66٪ دایدزین، 10٪ ژنیستئین) و 100 میلی گرم کورکومین به مدت 6 ماه بود و PSA را از 4/12 +/- 8/18 به 6.2 +/- 10.2 نانوگرم/ میلی لیتر کاهش داد. [ 244]

15.5. روغن ماهی

یکی از اجزای روغن ماهی اسید دوکوزاهگزانوئیک (DHA) است که اثرات هم افزایی در سیگنالینگ ضد سرطانی در سلول های سرطانی پستان ایجاد می کند. [245] این هم افزایی ظاهراً به اثرات ضدالتهابی در هر یک از ترکیبات منتهی می شود و این مکانیسم تا EPA نیز گسترش می یابد. [246]

15.6. اسید آلفا-لینولنیک

به نظر می رسد کورکومین با افزایش آنزیم هایی که در سنتز DHA نقش دارند، غلظت DHA را در موش ها افزایش می دهد. هم چنین مصرف کورکومین و ALA این اثر را افزایش می دهد زیرا ALA پیش ماده DHA است. [80]

15.7. وین کریستین

 بر اساس مطالعات انجام شده کورکومین با غلظت 1 میکرومولار در سلول های سرطانی لوسمی به طور هم افزایی باعث افزایش عملکرد وین کریستین (یک آلکالوئید جدا شده از گیاه ماداگاسکار پریوینکل) می شود (با وینپوستین از گونه دیگری از پریوینکل اشتباه نشود). [170]

15.8. رولیپرام

کورکومین اثر هم افزایی با رولیپرام (یک مهار کننده قوی PDE4) نشان می دهد. مهارکننده های PDE4 سطح cAMP را از طریق PKA در سلول های سرطانی لوسمی افزایش می دهند. [170] از 5 نمونه آزمایش شده، در چهار نمونه اثر هم افزایی دیده شده است. [170]

15.9. آهن

ترکیبات فنلی هیدروکسیله از طریق اتصال با آهن (در فرآیند معروف به کلات) با جذب آهن تداخل ایجاد می کنند که به نظر می رسد برای کورکومین به کار گرفته می شود. گفته شده که کورکومین با آهن در سلول های موجود در بدن ارتباط برقرار می کند [247] [248] و در موش هایی که به آن ها کورکومین داده می شود (0.2-2.0٪ از رژیم غذایی؛ بالاترین دوز مربوط به دوز 12-8 گرم در انسان) در کنار رژیم کم آهن (بعنوان فریک سیترات) افزودن کورکومین باعث تشدید علائم کمبود می شود. [249] این مطالعه خاطر نشان کرد که دوز بالاتر کورکومین فقط بر گروه کم آهن تأثیر منفی می گذارد (حدود یک دهم میزان مصرف استاندارد). [249]

به نظر نمی رسد 500 میلی گرم زردچوبه (دوزی که معمولاً برای ادویه جات غذایی استفاده می شود) تأثیر قابل توجهی بر جذب آهن داشته باشد. [250]

مکمل های کورکومین ممکن است بتوانند به آهن در روده متصل شده و جذب آن را کاهش دهند، تاثیری که ممکن است در دوزهای پایین زردچوبه که به عنوان چاشنی غذا استفاده می شود اعمال نشود و در صورت منطقی بودن محتوای آهن در رژیم غذایی، مهم نباشد (به نظر می رسد فقط زمانیکه آهن باشد دوزهای بالای کورکومین در اثرات آن تداخل ایجاد می کند).

15.10. گارسینول

گارسینول یک مولکول پلی ایزوپرنیل شده بنزوفنون کالکون است که در Garcinia Indica (گیاهی در خانواده میوه های ترنج) وجود دارد. [251] این امر در ایجاد آپوپتوز در سلول های توموری پانکراس با هم افزایی آشکار 10-2 برابر بیشتر از مجموع این دو هم افزایی پیدا شد. [252]

 

16. ایمنی و سم شناسی

16.1. عمومی

اگرچه گفته شده که کورکومین بدون تأثیر بر سلول های سالم، سمیت انتخابی نسبت به سلول های سرطانی دارد، اما یک مطالعه در شرایط in vitro نشان داد که کورکومین می تواند باعث القا آپوپتوز در سلول های T سالم انسان با سرعت قابل مقایسه با سلول های لوسمی سرطانی شود. [253] این اثر بدون آسیب مستقیم DNA به سلول های T و از طریق فعال سازی مسیر آپوپتوتیک مستقل از p53 خارجی رخ داد. [253] این اثر تا حدودی در غلظت کورکومین 15 میکرومولار مشاهده شد اما در غلظت کورکومین 50 میکرومولار به میزان بیشتری برجسته شد. [253] در مطالعه ای دیگر یک دوز خوراکی 3.6 گرم کورکومین توانست سطح کورکومین پلاسمای خون را به 11.1 نانومول برساند. [54] مطالعه ای هم نشان داد که با 10 گرم کورکومین بالاترین سطح خونی به حدود 5 میکرومول می رسد، اگرچه بیشترین مقدار آن پس از عبور از کبد کونژوگه می شود. [57]

یک مطالعه در شرایط in vitro نشان داد که کورکومین در دوزهای بالا اثراتی دارد که باعث سرکوب سیستم ایمنی می شود.

در سال 1993 برنامه ملی سم شناسی (ایالات متحده) خصوصیات سمی و سرطانزای زردچوبه (شکل آلی زردچوبه)، حاوی درصدی از کورکومین (85-79 درصد) و مشابه کورکومین تجاری را گزارش کرد. موش های صحرایی و موش های آزمایشگاهی به مدت2 سال و 3 ماه با رژیم های غذایی حاوی 1000 تا 50،000 ppm اولئورزین زردچوبه تغذیه شدند و محققان افزایش شیوع زخم، هیپرپلازی و التهاب، سکوم و روده بزرگ را در موش های صحرایی نر و سکوم را در موش های صحرایی ماده مشاهده کردند. شیوع هایپرپلازی سلول فولیکولی غده تیروئید در موش های آزمایشگاهی ماده و شواهد مبهمی از فعالیت سرطان زا در موش های صحرایی ماده و موش های آزمایشگاهی نر و ماده وجود داشت. این نتیجه گیری بر اساس افزایش موارد آدنومای غده کلیتورال در موش های صحرایی ماده، آدنوم سلول های کبدی در موش های آزمایشگاهی ماده و کارسینومای روده کوچک و آدنوم سلول های کبدی در موش های آزمایشگاهی نر بود. افزایش شیوع سرطان روده باریک در موش های آزمایشگاهی که دوزهای روزانه حدود 2/2 میلی گرم/کیلوگرم کورکومین را مصرف می کردند، مشاهده شد. [254] هم چنین 0.2 درصد کورکومین به موش های صحرایی در طی شش ماه داده شد که منجر به کاهش آهن در آن ها شد. با این حال به گفته محققین، این امر می تواند به دلیل مکمل های طولانی مدت و رژیم غذایی غربی باشد. [255]

دو مطالعه انسانی نشان داد که مصرف 12 گرم کورکومین برای انسان بی خطر است و به خوبی تحمل می شود. [13] [256] طبق مطالعات انجام شده، هنگام استفاده از فرمولاسیون های پیشرفته برای افزایش سطح کورکومین در گردش خون، مصرف 1 گرم MERIVA (کورکومین متصل به لسیتین) بمدت بیش از 8 ماه با هیچ عارضه جانبی همراه نیست. [108]

مطالعات انسانی در مورد دوزهای کورکومین تا 12 گرم در روز هیچ عارضه جانبی پیدا نکرده اند.

16.2. سمیت ژنی

در حالی که مطالعه ای که در بالا مورد بحث قرار گرفت، آسیب DNA در سلول های T را نشان نداد، اما در مطالعات in vitro پیشین و با استفاده از دوزهای مشابه کورکومین، آسیب DNA مرتبط با کورکومین در لنفوسیت های خون محیطی [257] و سلول های مخاطی معده مشاهده شده بود. [258] محققین مطالعه بر روی سلول های T پیشنهاد می کنند که تفاوت بین این دو مطالعه می تواند به دلیل جمعیت های مختلف سلول های مورد مطالعه در دو آزمایش و شاید روش های مختلفی باشد که در ارزیابی آسیب DNA استفاده شده است. [253]

یک مطالعه آزمایشگاهی دیگر در فیبروسارکومای انسانی نیز شواهدی از آسیب DNA را با شروع غلظت کورکومین 8-3 میکرومول و آپوپتوز ناشی از غلظت حدود 10 میکرومول پیدا کرده است.

آزمایشات In vitro نشان داد که کورکومین ممکن است به DNA سلول های انسان آسیب برساند.

کورکومین همچنین باعث آسیب و مهار ژن های ترمیم DNA از جمله ATM ،TR ، BCRA1 ، 14-3-3sigma ، DNA-PK و MGMT mRNA پس از 48 ساعت درمان در سلول های گانگلیونی شبکیه هیبریدی موش-موش صحرایی شد. [260]

بر اساس یک مطالعه در سلول های G2 هپاتومای انسانی، کورکومین در هر دو ژنوم میتوکندریایی و هسته ای که آسیب میتوکندری گسترده تر بود، آسیب وابسته به دوز نشان داد و در دوزهای بالاتر، کورکومین به DNA آسیب رساند. [261]

16.3. تراتوژنیک یا ایجاد نقص در جنین

یک مطالعه in vitro اثرات کورکومین را در مراحل رشد جنین موش بررسی کرد. قرار گرفتن در معرض 24 میکرومول کورکومین در مرحله اولیه رشد (مرحله بلاستوسیست)، برای همه جنین ها کشنده بود. این مرحله معادل 8-3 روز حاملگی داخل بدن است. [262] کورکومین باعث کاهش بلوغ تخمک موشی، لقاح آزمایشگاهی و کاهش وزن جنین می شود. [263]

در موش های آزمایشگاهی، IV curcumin-PEG زنده زایی را در زنان بالغ کاهش داد و باعث کاهش غلظت تستوسترون بیضه و اسپرماتوژنز در موش های نر بالغ شد. [188] [264] متناوباً یک مطالعه در دو نسل موش ها، نتیجه ای جز کاهش وزن بدن در توله های تغذیه شده با 10،000 ppm (959-849 میلی گرم/کیلوگرم) کورکومین به صورت خوراکی بر تولید مثل نداشت. [265] استفاده از IV کورکومین ممکن است منجر به کاهش وزن جنین شود.

16.4. سمیت انسانی

هیچ آزمایش بالینی در مورد سمیت کورکومین بر روی انسان انجام نشده است. با این حال بررسی یک مکمل 90 روزه در موش صحرایی نشان داد که مصرف بیش از حد یا طولانی مدت کورکومین می تواند استرس اکسیداتیو، التهاب و اختلالات متابولیکی را ایجاد کند که احتمالاً باعث آسیب کبدی می شود. [266] علاوه بر این داده های جمع آوری شده بین سال های 2004 و 2013 در میان 8 مرکز ایالات متحده در شبکه آسیب ناشی از دارو نشان داد که 15.5٪ موارد مسمومیت کبدی ناشی از مکمل های گیاهی و غذایی است. از 130 مورد مربوط به آسیب کبدی ناشی از مکمل ها، 65٪ مربوط به مکمل های غیر بدن سازی بود که بیشتر در سفیدپوستان غیراسپانیایی و سیاهپوستان غیراسپانیایی رخ داد. از بین 217 محصول مکمل که در آسیب کبدی نقش دارند، زردچوبه در میان 22٪ از محصولات بصورت تک ماده بود. [267] بنابراین کورکومین ممکن است باعث سمیت کبدی شود.

16.5. عوارض جانبی و استفاده بی خطر

در انسان سالم، دوز 6 گرم در روز با نفخ شکم جزئی و زردی مدفوع همراه است که هر دو بعد از قطع مکمل متوقف می شوند. [124] با این حال کورکومین در دوزهای حداکثر 8 گرم در روز باعث سمیت قابل توجه کوتاه مدت نمی شود. [13] [14] این دوز کورکومین در جمعیت های غیر سالم کاملاً بی ضرر نیست. یک آزمایش بالینی نشان داد که در بیماران سرطانی که کورکومین را با دوزهای مختلف از 0.45 تا 3.6 گرم در روز به مدت 1 تا 4 ماه مصرف کرده اند، برخی از عوارض جانبی شامل تهوع و اسهال و افزایش آلکالن فسفاتاز سرم و لاکتات دهیدروژناز را نشان داده اند. [268] دوزهای کورکومین از 500 میلی گرم در روز تا 12 گرم در روز نیز ممکن است عوارض جانبی خفیفی از جمله سردرد و بثورات جلدی ایجاد کند. [14] با مصرف 4 گرم در روز کورکومین عوارض جانبی شامل اسهال، اتساع شکم و بیماری ریفلاکس معده (مری) ایجاد می شود. [269] کورکومین در دوزهای بالاتر از 8 گرم در روز هم استفاده شده است (به عنوان مثال سرطان پانکراس). اما هیچ مطالعه انسانی تا به امروز برای آزمایش سطح دوزهایی که باعث سمیت طولانی مدت می شود، انجام نشده است. [270]

همچنین موارد زیادی در مورد درماتیت تماسی با کورکومین گزارش شده است. این موارد معمولاً در محیط های شغلی وجود دارد که ممکن است تماس های هوایی یا مواجهه با افراد وجود داشته باشد و می تواند در درماتیت موثر باشد.

کورکومین ممکن است اثرات جزئی GI یا درماتیت ایجاد کند.

16.6. مطالعات موردی

زنی 68 ساله با سابقه سرطان پستان و تیروئید، پس از خوردن یک کپسول 500 میلی گرم زردچوبه به مدت چهار ماه دچار تغییر رنگ در کف پا شد که پس از قطع دارو رنگ زرد از بین رفت. [277]

مطالعه دیگر یک مورد درماتیت تماسی با کورکومین را در محیط شغلی گزارش شد. [271] هم چنین دو بیمار پس از استفاده از محلول های کلرهگزیدین حاوی کورکومین، درماتیت تماسی آلرژیک را گزارش کردند. [272] موارد دیگری از درماتیت تماسی ناشی از کورکومین گزارش شده است. [273] [274] [275] [276]

همچنین زنی که در سه نوبت زردچوبه مصرف کرده بود دچار شوک آنافیلاکسی شد. [278]

17. ماتریس اثر انسانی

ماتریس اثر انسانی خلاصه­ ای از مطالعات انسانی از اثرات کورکومین بر بدن است که میزان شواهد موجود و اثرات آن را خلاصه می­کند.

نتیجه اثر کورکومین	میزان اثر	انسجام نتایج تحقیقات	نکات مهم
تری گلیسیریدها	جزئی	در حد متوسط (28 مطالعه)	برخی اثرات کاهنده ذکر شده اما به نظر غیر قابل اعتماد می­رسند و بیش از حد قوی نیستند.
پروفایل آنزیمی آنتی اکسیدان	قابل توجه	بسیار زیاد (8 مطالعه)	اگرچه آنزیمی که افزایش می­یابد بیش از حد قابل اعتماد نیست (SOD، گلوتاتیون و کاتالاز)، هر سه آنزیم به صورت جداگانه افزایش یافته و تا حد زیادی تمایل به افزایش دارند.
افسردگی	قابل توجه	بسیار زیاد (8 مطالعه)	به نظر می رسد کورکومین در کاهش علائم افسردگی موثرتر از دارونما است. دیدن نتیجه ممکن است 2-3 ماه طول بکشد.
التهاب	قابل توجه	بسیار زیاد (6 مطالعه)	به نظر می رسد  کاهش بیماری یا شرایط التهابی آن بدنبال بلع کورکومین مشخص می شود.
درد	قابل توجه	بسیار زیاد (15 مطالعه)	مصرف کورکومین در دوزهای بالاتر منجر به کاهش درد بعد از عمل، آرتروز و درد عمومی می شود. کورکومین بیشتر در مورد آرتروز مورد تحقیق قرار گرفته است اما بسیاری از این مطالعات از کیفیت پایینی برخوردار هستند، بنابراین احتیاط لازم است.
علائم آرتروز	قابل توجه	بسیار زیاد (13 مطالعه)	مکمل حاوی کورکومین منجر به کاهش قابل توجه و مداوم علائم آرتروز در بسیاری از مطالعات شده است. به نظر می رسد از بین علائم آرتروز برای درد و عملکرد بدنی بسیار موثر است، در حالی که اگر سفتی بدن را کاهش دهد، علائم واضح نیست. باید احتیاط کرد زیرا بسیاری از مطالعات از کیفیت بالایی برخوردار نیستند.
اضطراب	جزئی	بسیار بالا (4 مطالعه)	در کاهش علائم اضطراب تا حدودی موثرتر از دارونما است.
گلوکز خون	جزئی	کم (29 مطالعه)	کاهش گلوکز به طور کلی کم و متناقض است و به احتمال زیاد برای افراد دیابتی نوع 2 معنی دار خواهد بود. بعید به نظر می رسد که زردچوبه ساده اثرات قابل توجهی داشته باشد و احتمالاً کورکومینوئیدهای با قدرت بالا تأثیر دارند.
فشار خون	جزئی	زیاد (14 مطالعه)	ممکن است فشار خون را کاهش دهد، اما شواهد زمینه ای بیشتری لازم است مانند مطالعات کافی برای مقایسه اثرات بر فشار خون، دیابت نوع 2 و افراد سالم.
پروتئین واکنشی C	جزئی	زیاد (19 مطالعه)	در صورت مصرف می تواند باعث کاهش پروتئین واکنشی C شود. مطالعات تا حدودی متناقض است.
اکسیداسیون عمومی	جزئی	بسیار بالا (7 مطالعه)	به نظر می رسد نشانگرهای زیستی پروکسیداتیو به دنبال مصرف مکمل طولانی مدت کورکومین کاهش می یابند.
HDL-C	جزئی	کم ( 27 مطالعه)	افزایش احتمالی HDL-C
LDL-C	جزئی	متوسط (27 مطالعه)	کاهش کم در افراد با سطح کلسترول بالا امکان پذیر است، اما مطالعات متناقض است.
پراکسیداسیون لیپید	جزئی	بسیار بالا (7 مطالعه)	به دنبال مصرف کورکومین به طور مزمن، کاهش پراکسیداسیون لیپید ایجاد می شود.
آنزیم های کبدی	جزئی	متوسط (16 مطالعه)	هیچ تأثیر قابل توجهی بر روی آنزیم های کبدی مرتبط با مکمل کورکومین در اکثر افراد وجود ندارد، با این حال کاهش کمی در افرادی که دارای آنزیم های کبدی بالا هستند، دیده شده است.
کنترل قند خون	-	در حد متوسط (12 مطالعه)	یک اثر در دیابتی های نوع 2 امکان پذیر است، اما نتایج توسط مطالعات کاملا پشتیبانی نمی شود.
HbA1c	-	خیلی بالا (15 مطالعه)	در برخی از مطالعات کاهش یافته اند اما حتی در بیماران دیابتی نوع 2 نیز شواهد متناقض است.
کلسترول کل	-	خیلی بالا (28 مطالعه)	شواهد قوی تر نشان می دهد که هیچ تأثیر قابل توجهی از کورکومین بر کلسترول تام وجود ندارد، اگرچه ممکن است نقش بالقوه در افراد مبتلا به چربی بالا داشته باشد.
وزن	-	خیلی بالا (15 مطالعه)	مشخص نیست که آیا کاهش های موجود در برخی از مطالعات اثرات واقعی اند یا واریانس تصادفی.
عملکرد در افراد مسن یا آسیب دیده	قابل توجه	بسیار زیاد (2 مطالعه)	در افراد مبتلا به آرتروز، عملکرد تست تردمیل پس از هشت ماه به طور قابل توجهی افزایش یافت (بیش از دو برابر فاصله با مصرف کورکومین نسبت به شاهد).
نیتریک اکسید	قابل توجه	-	گزارش شده است که 80 میلی گرم مکمل کورکومین با افزایش در دسترس بودن زیستی، نیتریک اکسید را در سرم 40 درصد یا بیشتر افزایش می دهد که به طور قابل توجهی از بسیاری دیگر از مکمل های غذایی بیشتر است.
آدیپونکتین	جزئی	بسیار بالا (4 مطالعه)	کورکومین در افزایش غلظت آدیپونکتین نقش دارد.
جریان خون	جزئی	بسیار بالا (5 مطالعه)	با مکمل کورکومین افزایش جریان خون مشاهده شده است.
عوامل چسبندگی سلول	جزئی	بسیار بالا (2 مطالعه)	کاهش فاکتورهای چسبندگی سلول مشاهده شده است که ممکن است زمینه ساز مزایای درمانی تصلب شرایین توسط مکمل کورکومین باشد.
زوال شناختی	جزئی	-	میزان کاهش شناختی ممکن است با در نظر گرفتن رژیم غذایی کورکومین کمتر باشد اما به شواهد بیشتری نیاز دارد.
خطر سرطان روده بزرگ	جزئی	بسیار بالا (2 مطالعه)	به نظر می رسد که با کاهش خطر ابتلا به سرطان روده بزرگ مرتبط است.
آسیب DNA	جزئی	-	کاهش آسیب DNA به دلیل کاهش سمیت آرسنیک ثانویه شناخته شده است.
ادم	جزئی	-	کاهش ادم با مصرف مکمل کورکومین مشاهده شده است.
خستگی	جزئی	-	با مصرف کورکومین کاهش خستگی بعد از عمل مشاهده شده است.
انسولین	جزئی	- (13 مطالعه)	ممکن است غلظت انسولین بعد از غذا را افزایش دهد و اگر به طور مزمن مصرف شود، کاهش آن ممکن است، اما طبق مطالعات غیر قابل اعتماد است.
ترشح انسولین	جزئی	بسیار بالا (3 مطالعه)	مشخص شده که کورکومین باعث افزایش ترشح انسولین در افراد مقاوم به انسولین می شود و این نشان دهنده مزایای بافت لوزالمعده است.
حساسیت به انسولین	جزئی	-	در افراد مقاوم به انسولین، کورکومین می تواند حساسیت به انسولین را افزایش دهد.
اینترلوکین 1 بتا	جزئی	بسیار بالا (3 مطالعه)	کاهش IL-1b در بیماران استئوآرتریتیک مشاهده شده است که تصور می شود زمینه ساز مزایای سلامتی زیادی است که با کورکومین حاصل می شود.
اینترلوکین 6	جزئی	بسیار بالا (5 مطالعه)	کاهش جزئی غلظت IL-6 مشاهده شده است، ارتباط عملی ناشناخته است.
تحرک روده	جزئی	-	ممکن است تحرک روده را افزایش دهد.
عملکرد کلیه	جزئی	بسیار بالا (2 مطالعه)	به نظر می رسد در مواردی عملکرد کلیه را تقویت می کند.
ورم مخاط	جزئی	-	علائم ورم مخاط با استفاده از مکمل کورکومین کاهش یافته است.
میلوپراکسیداز	جزئی	-	افزایش جزئی غلظت MPO مشاهده شده است.
خطر سرطان پروستات	جزئی	بسیار بالا (2 مطالعه)	به نظر می رسد در یک مطالعه با کاهش خطر ابتلا به سرطان پروستات همراه است، اما مطالعه دیگر نتوانست پیامدهای بالینی را در افراد مبتلا به سرطان پروستات در دوره بهبودی پیدا کند.
آنتی ژن اختصاصی پروستات	جزئی	بسیار بالا (2 مطالعه)	گفته شده که به دنبال مصرف مکمل، سطح آنتی ژن خاص پروستات را کاهش می دهد.
پروتئینوریا	جزئی	-	کاهش پروتئینوریا در اثر مصرف کورکومین در افرادی که دارای نقص کلیه هستند مشاهده شده است.
علائم کولیت اولسراتیو	جزئی	بسیار بالا (2 مطالعه)	علائم کولیت اولسراتیو با مصرف مکمل کورکومین کاهش می یابد.
عملکرد عروقی	جزئی	-	با استفاده از مکمل کورکومین افزایش عملکرد عروقی مشاهده شده است.
تصلب شریانی	-	در حد متوسط (5 مطالعه)	هیچ اثری آشکاری وجود ندارد.
کراتینین	-	خیلی بالا( 8 مطالعه)	هیچ اثری آشکاری در مطالعات وجود ندارد.
ضربان قلب	-	-	هیچ تأثیر قابل توجهی در ضربان قلب با مکمل کورکومین دیده نمی شود.
هموگلوبین	-	بالا (4 مطالعه)	شواهد ناسازگار از 3 مطالعه، تحقیقات بیشتری لازم است.
محتوای پروتئین کربونیل	-	-	با مصرف کورکومین هیچ تأثیر قابل توجهی بر کربونیلاسیون پروتئین مشاهده نشده است.
آلبومین سرم	-	خیلی بالا (5 مطالعه)	هیچ اثری آشکاری در 5 مطالعه وجود ندارد.
زخم معده	-	-	هیچ تأثیر قابل توجهی در زخم معده مشاهده نشد.
علائم پانکراتیت	-	-	هیچ تأثیر قابل توجهی در درد مرتبط با پانکراتیت وجود ندارد.
اوره	-	خیلی بالا (5 مطالعه)	هیچ اثری آشکاری در مطالعات وجود ندارد.
VO₂ حداکثر	-	-	در زنان یائسه، مکمل کورکومین حداکثر VO2 را بهبود نمی بخشد.
تعداد گلبول های سفید خون	-	بالا ( 4 مطالعه)	شواهد ناسازگار از 3 مطالع، تحقیقات بیشتری لازم است.
هموسیستئین	قابل توجه	-	اثر قابل توجه یک مطالعه در افراد چاق با خطر بالای بیماری های قلبی عروقی یافت شد، اما تحقیقات بسیار بیشتری لازم است.
PMS	قابل توجه	-	یک مطالعه نشان داد که کاهش قابل توجه علائم از 200 میلی گرم کورکومین در روز، یک هفته قبل تا 3 روز پس از خونریزی قاعدگی، طول می کشد. برای تأیید اثر کورکومین تحقیقات بیشتری لازم است.
کورتیزول	جزئی	بسیار بالا (2 مطالعه)	در دو مطالعه کاهش مشاهده شده است، اما تحقیقات بیشتری لازم است.
اسیدهای چرب آزاد	جزئی	-	در یک مطالعه در بیماران دیابتی نوع 2 کاهش متوسطی وجود داشت، اما تحقیقات بسیار بیشتری لازم است.
لپتین	جزئی	زیاد (3 مطالعه)	شواهد مختلف حاکی از کاهش جزئی احتمالی افراد مبتلا به بیماری کبد چرب غیر الکلی است.
فعالیت لیپوپروتئین لیپاز	جزئی	-	در یک مطالعه در بیماران دیابتی نوع 2 افزایش مشاهده شد.
آسیب کبدی	جزئی	متوسط ( 2 مطالعه)	اثر قابل توجه در افراد مبتلا به بیماری کبد چرب غیر الکلی مشاهده شد، اما مطالعات متناقض است.
تعداد لنفوسیت ها	جزئی	-	در یک مطالعه کاهش در افراد مبتلا به دیابت نوع 2 مشاهده شده است.
BDNF سرم	جزئی	-	افزایش در بیماران مبتلا به افسردگی شدید مشاهده شده است.
علائم بیماری کرون	جزئی	-	کاهش احتمالی علائم مرتبط با بیماری کرون
علائم نوروپاتی دیابتی	جزئی	-	یک مطالعه به کاهش اندک علائم اشاره کرده، اما به شواهد بیشتری نیاز است.
علائم آرتریت روماتوئید	جزئی	بسیار بالا (2 مطالعه)	یک پیشرفت کوچک در یک مطالعه و یک پیشرفت بزرگ دیگر دیده شد، اما شواهد بسیار بیشتری لازم است.
TNF-Alpha	جزئی	زیاد (3 مطالعه)	کاهش جزئی امکان پذیر است، اما شواهد بیشتری لازم است.
ظرفیت کل آنتی اکسیدان	جزئی	زیاد (3 مطالعه)	برخی مطالعات اشاره به افزایش کمی ظرفیت آنتی اکسیدانی دارند، اما تحقیقات بسیار بیشتری لازم است.
اسید اوریک	جزئی	زیاد (3 مطالعه)	کاهش کمی در بیماران مبتلا به بیماری کبد چرب غیر الکلی مشاهده شده است. شواهد بسیار بیشتری لازم است.
آپولیپوپروتئین A	-	خیلی بالا (2 مطالعه)	هیچ اثری آشکاری در مطالعات وجود ندارد.
آپولیپوپروتئین B	-	خیلی بالا(2 مطالعه)	هیچ اثری آشکاری در مطالعات وجود ندارد.
بیلی روبین	-	کم (3 مطالعه)	مشخص نیست که آیا تأثیر زیادی از تحقیقات محدود دارد یا خیر.
چربی بدن	-	بالا( 3 مطالعه)	هیچ اثری آشکاری در 2 مطالعه کوتاه مدت وجود ندارد.
پپتید C	-	در حد متوسط ( 2 مطالعه)	شواهد محدود و مختلط
تخریب کلاژن	-	-	-
عملکرد اندوتلیال	-	-	هیچ اثری آشکاری در یک مطالعه وجود ندارد.
نعوظ	-	-	هیچ اثری آشکاری در یک مطالعه وجود ندارد.
فریتین	-	-	هیچ اثری آشکاری در یک مطالعه وجود ندارد.
فروکتوزامین	-	-	هیچ اثری آشکاری در یک مطالعه وجود ندارد.
هماتوکریت	-	-	هیچ اثری آشکاری در یک مطالعه وجود ندارد.
اینترلوکین 10	-	-	هیچ اثری آشکاری در یک مطالعه وجود ندارد.
اینترلوکین 8	-	-	هیچ اثری آشکاری در یک مطالعه وجود ندارد.
جذب آهن	-	-	با جذب کم زردچوبه در رژیم غذایی تأثیر قابل توجهی در جذب آهن دیده نمی شود.
چربی کبد	-	بالا(3 مطالعه)	شواهد ناسازگار از بیماری کبد چرب غیرالکلی
تعداد مونوسیت ها	-	-	کاهش در افراد مبتلا به دیابت نوع 2 مشاهده شده است.
تعداد نوتروفیل ها	-	-	هیچ اثری آشکاری در یک مطالعه وجود ندارد.
اکسیداسیون LDL		در حد متوسط (2 مطالعه )	هیچ اثری آشکاری در یک مطالعه با استفاده از زردچوبه وجود ندارد.
کیفیت زندگی	-	-	هیچ اثری آشکاری در یک مطالعه در بیماران مبتلا به سرطان پروستات دیده نشده است.
شمارش سلول های قرمز خون		خیلی بالا (3 مطالعه )	تاکنون هیچ تأثیری در مطالعات مشاهده نشده است.
پلاکت های سرم	-	خیلی بالا (2 مطالعه)	هیچ تاثیر آشکاری ندارد.
علائم سرطان پروستات	-	-	هیچ اثری آشکاری در یک مطالعه وجود ندارد.
تستوسترون	-	-	هیچ اثری آشکاری در بیماران مبتلا به سرطان پروستات که به طور موقت درمان محرومیت از آندروژن را متوقف کرده بودند، وجود نداشت.
vLDL-C	-	-	در حد متوسط (2 مطالعه) در یک مطالعه آزمایشی کوچک، کاهش قابل توجهی در بیماران مبتلا به شریان کرونر مشاهده شد، اما در مطالعه دیگری در بیماران دیابتی نوع 2 که از زردچوبه استفاده می کردند، این اثر مشاهده نشد. تحقیقات بیشتری لازم است.

منابع

1. ^ Chemistry and biological activities of C. longa.
2. ^ a b Kiuchi F, et al. Nematocidal activity of turmeric: synergistic action of curcuminoids. Chem Pharm Bull (Tokyo). (1993)
3. ^ Changtam C, et al. Curcuminoid analogs with potent activity against Trypanosoma and Leishmania species. Eur J Med Chem. (2010)
4. ^ a b Qualitative and quantitative analysis of curcuminoids in herbal medicines derived from Curcuma species.
5. ^ Chang CJ, et al. Beneficial impact of Zingiber zerumbet on insulin sensitivity in fructose-fed rats. Planta Med. (2012)
6. ^ a b Zhou H, Beevers CS, Huang S. The targets of curcumin. Curr Drug Targets. (2011)
7. ^ Usharani P, et al. Effect of NCB-02, atorvastatin and placebo on endothelial function, oxidative stress and inflammatory markers in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, parallel-group, placebo-controlled, 8-week study. Drugs R D. (2008)
8. ^ Venkataranganna MV, et al. NCB-02 (standardized Curcumin preparation) protects dinitrochlorobenzene- induced colitis through down-regulation of NFkappa-B and iNOS. World J Gastroenterol. (2007)
9. ^ a b Esatbeyoglu T, et al. Curcumin-from molecule to biological function. Angew Chem Int Ed Engl. (2012)
10. ^ Scotter MJ. Methods for the determination of European Union-permitted added natural colours in foods: a review. Food Addit Contam Part A Chem Anal Control Expo Risk Assess. (2011)
11. ^ a b Wang YJ, et al. Stability of curcumin in buffer solutions and characterization of its degradation products. J Pharm Biomed Anal. (1997)
12. ^ Sharma RA, et al. Pharmacodynamic and pharmacokinetic study of oral Curcuma extract in patients with colorectal cancer. Clin Cancer Res. (2001)
13. ^ a b c Lao CD, et al. Dose escalation of a curcuminoid formulation. BMC Complement Altern Med. (2006)
14. ^ a b c d e Cheng AL, et al. Phase I clinical trial of curcumin, a chemopreventive agent, in patients with high-risk or pre-malignant lesions. Anticancer Res. (2001)
15. ^ a b Dhillon N, et al. Phase II trial of curcumin in patients with advanced pancreatic cancer. Clin Cancer Res. (2008)
16. ^ Jamwal R. Bioavailable curcumin formulations: A review of pharmacokinetic studies in healthy volunteers. J Integr Med. (2018)
17. ^ a b Shoba G, et al. Influence of piperine on the pharmacokinetics of curcumin in animals and human volunteers. Planta Med. (1998)
18. ^ Marczylo TH, et al. Comparison of systemic availability of curcumin with that of curcumin formulated with phosphatidylcholine. Cancer Chemother Pharmacol. (2007)
19. ^ a b Jurenka JS. Anti-inflammatory properties of curcumin, a major constituent of Curcuma longa: a review of preclinical and clinical research. Altern Med Rev. (2009)
20. ^ a b Cuomo J, et al. Comparative absorption of a standardized curcuminoid mixture and its lecithin formulation. J Nat Prod. (2011)
21. ^ a b Sasaki H, et al. Innovative preparation of curcumin for improved oral bioavailability. Biol Pharm Bull. (2011)
22. ^ Zhongfa L, et al. Enhancement of curcumin oral absorption and pharmacokinetics of curcuminoids and curcumin metabolites in mice. Cancer Chemother Pharmacol. (2012)
23. ^ a b Kanai M, et al. Dose-escalation and pharmacokinetic study of nanoparticle curcumin, a potential anticancer agent with improved bioavailability, in healthy human volunteers. Cancer Chemother Pharmacol. (2012)
24. ^ a b Karin M, Liu Z, Zandi E. AP-1 function and regulation. Curr Opin Cell Biol. (1997)
25. ^ Angel P, et al. Phorbol ester-inducible genes contain a common cis element recognized by a TPA-modulated trans-acting factor. Cell. (1987)
26. ^ Dhandapani KM, Mahesh VB, Brann DW. Curcumin suppresses growth and chemoresistance of human glioblastoma cells via AP-1 and NFkappaB transcription factors. J Neurochem. (2007)
27. ^ Bierhaus A, et al. The dietary pigment curcumin reduces endothelial tissue factor gene expression by inhibiting binding of AP-1 to the DNA and activation of NF-kappa B. Thromb Haemost. (1997)
28. ^ Dickinson DA, et al. Curcumin alters EpRE and AP-1 binding complexes and elevates glutamate-cysteine ligase gene expression. FASEB J. (2003)
29. ^ Beevers CS, et al. Curcumin disrupts the Mammalian target of rapamycin-raptor complex. Cancer Res. (2009)
30. ^ Yu S, et al. Curcumin inhibits Akt/mammalian target of rapamycin signaling through protein phosphatase-dependent mechanism. Mol Cancer Ther. (2008)
31. ^ Takeuchi T, et al. Structural relationship of curcumin derivatives binding to the BRCT domain of human DNA polymerase lambda. Genes Cells. (2006)
32. ^ a b Leu TH, et al. Direct inhibitory effect of curcumin on Src and focal adhesion kinase activity. Biochem Pharmacol. (2003)
33. ^ Lee CW, et al. Transcriptional regulation of VCAM-1 expression by tumor necrosis factor-alpha in human tracheal smooth muscle cells: involvement of MAPKs, NF-kappaB, p300, and histone acetylation. J Cell Physiol. (2006)
34. ^ Fang J, Lu J, Holmgren A. Thioredoxin reductase is irreversibly modified by curcumin: a novel molecular mechanism for its anticancer activity. J Biol Chem. (2005)
35. ^ Skrzypczak-Jankun E, et al. Structure of curcumin in complex with lipoxygenase and its significance in cancer. Int J Mol Med. (2003)
36. ^ Gupta KK, et al. Dietary antioxidant curcumin inhibits microtubule assembly through tubulin binding. FEBS J. (2006)
37. ^ a b c Hu GX, et al. Curcumin derivatives inhibit testicular 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase 3. Bioorg Med Chem Lett. (2010)
38. ^ a b Liao S, et al. Growth suppression of hamster flank organs by topical application of catechins, alizarin, curcumin, and myristoleic acid. Arch Dermatol Res. (2001)
39. ^ Bustanji Y, et al. Inhibition of glycogen synthase kinase by curcumin: Investigation by simulated molecular docking and subsequent in vitro/in vivo evaluation. J Enzyme Inhib Med Chem. (2009)
40. ^ Shin HK, et al. Inhibitory effect of curcumin on motility of human oral squamous carcinoma YD-10B cells via suppression of ERK and NF-kappaB activations. Phytother Res. (2010)
41. ^ a b Wang Z, et al. Notch-1 down-regulation by curcumin is associated with the inhibition of cell growth and the induction of apoptosis in pancreatic cancer cells. Cancer. (2006)
42. ^ Pahl HL. Activators and target genes of Rel/NF-kappaB transcription factors. Oncogene. (1999)
43. ^ Aggarwal S, et al. Inhibition of growth and survival of human head and neck squamous cell carcinoma cells by curcumin via modulation of nuclear factor-kappaB signaling. Int J Cancer. (2004)
44. ^ a b Sung B, et al. Cancer cell signaling pathways targeted by spice-derived nutraceuticals. Nutr Cancer. (2012)
45. ^ Anand P1, et al. Bioavailability of curcumin: problems and promises. Mol Pharm. (2007)
46. ^ a b Comparative absorption of curcumin formulations.
47. ^ Yallapu MM1, Jaggi M, Chauhan SC. Curcumin nanoformulations: a future nanomedicine for cancer. Drug Discov Today. (2012)
48. ^ Liu A1, et al. Validated LC/MS/MS assay for curcumin and tetrahydrocurcumin in rat plasma and application to pharmacokinetic study of phospholipid complex of curcumin. J Pharm Biomed Anal. (2006)
49. ^ Yu H1, Huang Q. Improving the oral bioavailability of curcumin using novel organogel-based nanoemulsions. J Agric Food Chem. (2012)
50. ^ Hu L1, et al. Preparation and enhancement of oral bioavailability of curcumin using microemulsions vehicle. J Agric Food Chem. (2012)
51. ^ Khalil NM1, et al. Pharmacokinetics of curcumin-loaded PLGA and PLGA-PEG blend nanoparticles after oral administration in rats. Colloids Surf B Biointerfaces. (2013)
52. ^ Antony B1, et al. A Pilot Cross-Over Study to Evaluate Human Oral Bioavailability of BCM-95CG (Biocurcumax), A Novel Bioenhanced Preparation of Curcumin. Indian J Pharm Sci. (2008)
53. ^ Kulkarni SK1, Akula KK, Deshpande J. Evaluation of antidepressant-like activity of novel water-soluble curcumin formulations and St. John's wort in behavioral paradigms of despair. Pharmacology. (2012)
54. ^ a b c d e f Garcea G, et al. Consumption of the putative chemopreventive agent curcumin by cancer patients: assessment of curcumin levels in the colorectum and their pharmacodynamic consequences. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. (2005)
55. ^ Mandeville JS, Froehlich E, Tajmir-Riahi HA. Study of curcumin and genistein interactions with human serum albumin. J Pharm Biomed Anal. (2009)
56. ^ a b c Ireson C, et al. Characterization of metabolites of the chemopreventive agent curcumin in human and rat hepatocytes and in the rat in vivo, and evaluation of their ability to inhibit phorbol ester-induced prostaglandin E2 production. Cancer Res. (2001)
57. ^ a b c d Vareed SK, et al. Pharmacokinetics of curcumin conjugate metabolites in healthy human subjects. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. (2008)
58. ^ Holder GM, Plummer JL, Ryan AJ. The metabolism and excretion of curcumin (1,7-bis-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1,6-heptadiene-3,5-dione) in the rat. Xenobiotica. (1978)
59. ^ Ireson CR, et al. Metabolism of the cancer chemopreventive agent curcumin in human and rat intestine. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. (2002)
60. ^ Zhang W, Tan TM, Lim LY. Impact of curcumin-induced changes in P-glycoprotein and CYP3A expression on the pharmacokinetics of peroral celiprolol and midazolam in rats. Drug Metab Dispos. (2007)
61. ^ Romiti N, et al. Effects of curcumin on P-glycoprotein in primary cultures of rat hepatocytes. Life Sci. (1998)
62. ^ Hsieh YW, et al. Oral intake of curcumin markedly activated CYP 3A4: in vivo and ex-vivo studies. Sci Rep. (2014)
63. ^ Wang Z, et al. Inhibitory effects of curcumin on activity of cytochrome P450 2C9 enzyme in human and 2C11 in rat liver microsomes. Drug Dev Ind Pharm. (2015)
64. ^ a b Appiah-Opong R, et al. Inhibition of human recombinant cytochrome P450s by curcumin and curcumin decomposition products. Toxicology. (2007)
65. ^ Al-Jenoobi FI. Effects of some commonly used Saudi folk herbal medications on the metabolic activity of CYP2C9 in human liver microsomes. Saudi Pharm J. (2010)
66. ^ a b Volak LP, et al. Curcuminoids inhibit multiple human cytochromes P450, UDP-glucuronosyltransferase, and sulfotransferase enzymes, whereas piperine is a relatively selective CYP3A4 inhibitor. Drug Metab Dispos. (2008)
67. ^ Mousa SA. Antithrombotic effects of naturally derived products on coagulation and platelet function. Methods Mol Biol. (2010)
68. ^ Spolarich AE, Andrews L. An examination of the bleeding complications associated with herbal supplements, antiplatelet and anticoagulant medications. J Dent Hyg. (2007)
69. ^ Ulbricht C, et al. Clinical evidence of herb-drug interactions: a systematic review by the natural standard research collaboration. Curr Drug Metab. (2008)
70. ^ a b Sood A, et al. Potential for interactions between dietary supplements and prescription medications. Am J Med. (2008)
71. ^ Liu AC, Zhao LX, Lou HX. Curcumin alters the pharmacokinetics of warfarin and clopidogrel in Wistar rats but has no effect on anticoagulation or antiplatelet aggregation. Planta Med. (2013)
72. ^ Lee JW, et al. Curcumin hampers the antitumor effect of vinblastine via the inhibition of microtubule dynamics and mitochondrial membrane potential in HeLa cervical cancer cells. Phytomedicine. (2016)
73. ^ Rahayu SI, Nurdiana N, Santoso S. The effect of curcumin and cotrimoxazole in salmonella typhimurium infection in vivo. ISRN Microbiol. (2013)
74. ^ Marathe SA, et al. Curcumin reduces the antimicrobial activity of ciprofloxacin against Salmonella typhimurium and Salmonella typhi. J Antimicrob Chemother. (2013)
75. ^ Singh M. Essential fatty acids, DHA and human brain. Indian J Pediatr. (2005)
76. ^ Chen HF, Su HM. Exposure to a maternal n-3 fatty acid-deficient diet during brain development provokes excessive hypothalamic-pituitary-adrenal axis responses to stress and behavioral indices of depression and anxiety in male rat offspring later in life. J Nutr Biochem. (2013)
77. ^ Liu JJ, et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acid (PUFA) status in major depressive disorder with comorbid anxiety disorders. J Clin Psychiatry. (2013)
78. ^ Astarita G, et al. Deficient liver biosynthesis of docosahexaenoic acid correlates with cognitive impairment in Alzheimer's disease. PLoS One. (2010)
79. ^ Burdge GC, Calder PC. Conversion of alpha-linolenic acid to longer-chain polyunsaturated fatty acids in human adults. Reprod Nutr Dev. (2005)
80. ^ a b c Wu A, et al. Curcumin boosts DHA in the brain: Implications for the prevention of anxiety disorders. Biochim Biophys Acta. (2015)
81. ^ a b c Wang R, et al. Curcumin protects against glutamate excitotoxicity in rat cerebral cortical neurons by increasing brain-derived neurotrophic factor level and activating TrkB. Brain Res. (2008)
82. ^ a b c d e f Matteucci A, et al. Curcumin protects against NMDA-induced toxicity: a possible role for NR2A subunit. Invest Ophthalmol Vis Sci. (2011)
83. ^ Chen RW, et al. Regulation of c-Jun N-terminal kinase, p38 kinase and AP-1 DNA binding in cultured brain neurons: roles in glutamate excitotoxicity and lithium neuroprotection. J Neurochem. (2003)
84. ^ a b c Matteucci A, et al. Curcumin treatment protects rat retinal neurons against excitotoxicity: effect on N-methyl-D: -aspartate-induced intracellular Ca(2+) increase. Exp Brain Res. (2005)
85. ^ a b c Wu A, Ying Z, Gomez-Pinilla F. Dietary curcumin counteracts the outcome of traumatic brain injury on oxidative stress, synaptic plasticity, and cognition. Exp Neurol. (2006)
86. ^ Nair SM, et al. Corticosteroid regulation of ion channel conductances and mRNA levels in individual hippocampal CA1 neurons. J Neurosci. (1998)
87. ^ a b c Xu Y, et al. Curcumin reverses impaired cognition and neuronal plasticity induced by chronic stress. Neuropharmacology. (2009)
88. ^ Skilton MR, et al. Associations between anxiety, depression, and the metabolic syndrome. Biol Psychiatry. (2007)
89. ^ a b Esmaily H, et al. An investigation of the effects of curcumin on anxiety and depression in obese individuals: A randomized controlled trial. Chin J Integr Med. (2015)
90. ^ Lopresti AL, Hood SD, Drummond PD. Multiple antidepressant potential modes of action of curcumin: a review of its anti-inflammatory, monoaminergic, antioxidant, immune-modulating and neuroprotective effects. J Psychopharmacol. (2012)
91. ^ Sanmukhani J, et al. Efficacy and safety of curcumin in major depressive disorder: a randomized controlled trial. Phytother Res. (2014)
92. ^ Bergman J, et al. Curcumin as an add-on to antidepressive treatment: a randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot clinical study. Clin Neuropharmacol. (2013)
93. ^ Lopresti AL, et al. Curcumin for the treatment of major depression: a randomised, double-blind, placebo controlled study. J Affect Disord. (2014)
94. ^ Panahi Y, et al. Investigation of the efficacy of adjunctive therapy with bioavailability-boosted curcuminoids in major depressive disorder. Phytother Res. (2015)
95. ^ Lopresti AL, Drummond PD. Efficacy of curcumin, and a saffron/curcumin combination for the treatment of major depression: A randomised, double-blind, placebo-controlled study. J Affect Disord. (2017)
96. ^ Frautschy SA, et al. Phenolic anti-inflammatory antioxidant reversal of Abeta-induced cognitive deficits and neuropathology. Neurobiol Aging. (2001)
97. ^ Sharma S, et al. Dietary curcumin supplementation counteracts reduction in levels of molecules involved in energy homeostasis after brain trauma. Neuroscience. (2009)
98. ^ Yang F, et al. Curcumin inhibits formation of amyloid beta oligomers and fibrils, binds plaques, and reduces amyloid in vivo. J Biol Chem. (2005)
99. ^ a b c Baum L, et al. Six-month randomized, placebo-controlled, double-blind, pilot clinical trial of curcumin in patients with Alzheimer disease. J Clin Psychopharmacol. (2008)
100. ^ Reinke AA, Gestwicki JE. Structure-activity relationships of amyloid beta-aggregation inhibitors based on curcumin: influence of linker length and flexibility. Chem Biol Drug Des. (2007)
101. ^ Ma QL, et al. Beta-amyloid oligomers induce phosphorylation of tau and inactivation of insulin receptor substrate via c-Jun N-terminal kinase signaling: suppression by omega-3 fatty acids and curcumin. J Neurosci. (2009)
102. ^ Curcumin Inhibits Formation of Amyloid β Oligomers and Fibrils, Binds Plaques, and Reduces Amyloid in Vivo.
103. ^ A Diet Enriched with the Omega-3 Fatty Acid Docosahexaenoic Acid Reduces Amyloid Burden in an Aged Alzheimer Mouse Model.
104. ^ Gomez-Pinilla F. Collaborative effects of diet and exercise on cognitive enhancement. Nutr Health. (2011)
105. ^ Wu A, Ying Z, Gomez-Pinilla F. Docosahexaenoic acid dietary supplementation enhances the effects of exercise on synaptic plasticity and cognition. Neuroscience. (2008)
106. ^ a b Di Pierro F, et al. Comparative evaluation of the pain-relieving properties of a lecithinized formulation of curcumin (Meriva(®)), nimesulide, and acetaminophen. J Pain Res. (2013)
107. ^ a b Belcaro G, et al. Product-evaluation registry of Meriva®, a curcumin-phosphatidylcholine complex, for the complementary management of osteoarthritis. Panminerva Med. (2010)
108. ^ a b c Belcaro G, et al. Efficacy and safety of Meriva®, a curcumin-phosphatidylcholine complex, during extended administration in osteoarthritis patients. Altern Med Rev. (2010)
109. ^ Agarwal KA, et al. Efficacy of turmeric (curcumin) in pain and postoperative fatigue after laparoscopic cholecystectomy: a double-blind, randomized placebo-controlled study. Surg Endosc. (2011)
110. ^ Morimoto T, et al. The dietary compound curcumin inhibits p300 histone acetyltransferase activity and prevents heart failure in rats. J Clin Invest. (2008)
111. ^ Storka A, et al. Effect of liposomal curcumin on red blood cells in vitro. Anticancer Res. (2013)
112. ^ Tang W, et al. Association of sICAM-1 and MCP-1 with coronary artery calcification in families enriched for coronary heart disease or hypertension: the NHLBI Family Heart Study. BMC Cardiovasc Disord. (2007)
113. ^ a b c d DiSilvestro RA, et al. Diverse effects of a low dose supplement of lipidated curcumin in healthy middle aged people. Nutr J. (2012)
114. ^ Fang XD, et al. Curcumin ameliorates high glucose-induced acute vascular endothelial dysfunction in rat thoracic aorta. Clin Exp Pharmacol Physiol. (2009)
115. ^ Majithiya JB, Balaraman R. Time-dependent changes in antioxidant enzymes and vascular reactivity of aorta in streptozotocin-induced diabetic rats treated with curcumin. J Cardiovasc Pharmacol. (2005)
116. ^ Sompamit K, et al. Curcumin improves vascular function and alleviates oxidative stress in non-lethal lipopolysaccharide-induced endotoxaemia in mice. Eur J Pharmacol. (2009)
117. ^ El-Bassossy HM, et al. Haem oxygenase-1 induction protects against tumour necrosis factor alpha impairment of endothelial-dependent relaxation in rat isolated pulmonary artery. Br J Pharmacol. (2009)
118. ^ Curcumin binds tubulin, induces mitotic catastrophe, and impedes normal endothelial cell proliferation.
119. ^ a b c d Akazawa N, et al. Curcumin ingestion and exercise training improve vascular endothelial function in postmenopausal women. Nutr Res. (2012)
120. ^ Fleenor BS, et al. Curcumin ameliorates arterial dysfunction and oxidative stress with aging. Exp Gerontol. (2013)
121. ^ Nakmareong S, et al. Antioxidant and vascular protective effects of curcumin and tetrahydrocurcumin in rats with L-NAME-induced hypertension. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. (2011)
122. ^ Sagiroglu T, et al. Protective effect of curcumin on cyclosporin A-induced endothelial dysfunction, antioxidant capacity, and oxidative damage. Toxicol Ind Health. (2012)
123. ^ a b Khajehdehi P, et al. Oral supplementation of turmeric decreases proteinuria, hematuria, and systolic blood pressure in patients suffering from relapsing or refractory lupus nephritis: a randomized and placebo-controlled study. J Ren Nutr. (2012)
124. ^ a b c d e Pungcharoenkul K, Thongnopnua P. Effect of different curcuminoid supplement dosages on total in vivo antioxidant capacity and cholesterol levels of healthy human subjects. Phytother Res. (2011)
125. ^ a b c d e Kim T, et al. Curcumin activates AMPK and suppresses gluconeogenic gene expression in hepatoma cells. Biochem Biophys Res Commun. (2009)
126. ^ Hardie DG, Hawley SA. AMP-activated protein kinase: the energy charge hypothesis revisited. Bioessays. (2001)
127. ^ Ikonomov OC, et al. Requirement for PIKfyve enzymatic activity in acute and long-term insulin cellular effects. Endocrinology. (2002)
128. ^ Yang X, et al. Curcumin inhibits platelet-derived growth factor-stimulated vascular smooth muscle cell function and injury-induced neointima formation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. (2006)
129. ^ Srinivasan M. Effect of curcumin on blood sugar as seen in a diabetic subject. Indian J Med Sci. (1972)
130. ^ a b Kim JH, et al. Curcumin stimulates glucose uptake through AMPK-p38 MAPK pathways in L6 myotube cells. J Cell Physiol. (2010)
131. ^ Kang C, Kim E. Synergistic effect of curcumin and insulin on muscle cell glucose metabolism. Food Chem Toxicol. (2010)
132. ^ Pan W, et al. AMPK mediates curcumin-induced cell death in CaOV3 ovarian cancer cells. Oncol Rep. (2008)
133. ^ a b c d e Weisberg SP, Leibel R, Tortoriello DV. Dietary curcumin significantly improves obesity-associated inflammation and diabetes in mouse models of diabesity. Endocrinology. (2008)
134. ^ Yekollu SK, Thomas R, O'Sullivan B. Targeting curcusomes to inflammatory dendritic cells inhibits NF-κB and improves insulin resistance in obese mice. Diabetes. (2011)
135. ^ Chuengsamarn S, et al. Curcumin extract for prevention of type 2 diabetes. Diabetes Care. (2012)
136. ^ Xie XY, et al. Curcumin attenuates lipolysis stimulated by tumor necrosis factor-α or isoproterenol in 3T3-L1 adipocytes. Phytomedicine. (2012)
137. ^ Soltoff SP, Hedden L. Regulation of ERK1/2 by ouabain and Na-K-ATPase-dependent energy utilization and AMPK activation in parotid acinar cells. Am J Physiol Cell Physiol. (2008)
138. ^ a b Lee YK, et al. Curcumin exerts antidifferentiation effect through AMPKalpha-PPAR-gamma in 3T3-L1 adipocytes and antiproliferatory effect through AMPKalpha-COX-2 in cancer cells. J Agric Food Chem. (2009)
139. ^ a b c Zhao J, et al. Suppression of fatty acid synthase, differentiation and lipid accumulation in adipocytes by curcumin. Mol Cell Biochem. (2011)
140. ^ Nieto-Vazquez I, et al. Insulin resistance associated to obesity: the link TNF-alpha. Arch Physiol Biochem. (2008)
141. ^ The expression of tumor necrosis factor in human adipose tissue. Regulation by obesity, weight loss, and relationship to lipoprotein lipase.
142. ^ Zhang HH, et al. Tumor necrosis factor-alpha stimulates lipolysis in differentiated human adipocytes through activation of extracellular signal-related kinase and elevation of intracellular cAMP. Diabetes. (2002)
143. ^ Patton JS, et al. Interferons and tumor necrosis factors have similar catabolic effects on 3T3 L1 cells. Proc Natl Acad Sci U S A. (1986)
144. ^ a b Aggarwal BB. Targeting inflammation-induced obesity and metabolic diseases by curcumin and other nutraceuticals. Annu Rev Nutr. (2010)
145. ^ Ruan H, et al. Tumor necrosis factor-alpha suppresses adipocyte-specific genes and activates expression of preadipocyte genes in 3T3-L1 adipocytes: nuclear factor-kappaB activation by TNF-alpha is obligatory. Diabetes. (2002)
146. ^ Qiao L, Shao J. SIRT1 regulates adiponectin gene expression through Foxo1-C/enhancer-binding protein alpha transcriptional complex. J Biol Chem. (2006)
147. ^ Subauste AR, Burant CF. Role of FoxO1 in FFA-induced oxidative stress in adipocytes. Am J Physiol Endocrinol Metab. (2007)
148. ^ Ciardi C, et al. Food additives such as sodium sulphite, sodium benzoate and curcumin inhibit leptin release in lipopolysaccharide-treated murine adipocytes in vitro. Br J Nutr. (2012)
149. ^ Pongchaidecha A, et al. Effects of curcuminoid supplement on cardiac autonomic status in high-fat-induced obese rats. Nutrition. (2009)
150. ^ Ejaz A, et al. Curcumin inhibits adipogenesis in 3T3-L1 adipocytes and angiogenesis and obesity in C57/BL mice. J Nutr. (2009)
151. ^ Arbiser JL, et al. Curcumin is an in vivo inhibitor of angiogenesis. Mol Med. (1998)
152. ^ a b Bank J, Song DH. Curcumin Protects Against Ischemia/Reperfusion Injury in Rat Skeletal Muscle. J Surg Res. (2011)
153. ^ Avci G, et al. Curcumin protects against ischemia/reperfusion injury in rat skeletal muscle. J Surg Res. (2012)
154. ^ Pizzo P, et al. Grp94 acts as a mediator of curcumin-induced antioxidant defence in myogenic cells. J Cell Mol Med. (2010)
155. ^ Shinkai Y, Yamamoto C, Kaji T. Lead induces the expression of endoplasmic reticulum chaperones GRP78 and GRP94 in vascular endothelial cells via the JNK-AP-1 pathway. Toxicol Sci. (2010)
156. ^ Sevgiler Y, Karaytug S, Karayakar F. Antioxidative effects of N-acetylcysteine, lipoic acid, taurine, and curcumin in the muscle of Cyprinus carpio L. exposed to cadmium. Arh Hig Rada Toksikol. (2011)
157. ^ Vazeille E, et al. Curcumin treatment prevents increased proteasome and apoptosome activities in rat skeletal muscle during reloading and improves subsequent recovery. J Nutr Biochem. (2012)
158. ^ Siddiqui RA, et al. Attenuation of proteolysis and muscle wasting by curcumin c3 complex in MAC16 colon tumour-bearing mice. Br J Nutr. (2009)
159. ^ a b Li YP, et al. TNF-alpha acts via p38 MAPK to stimulate expression of the ubiquitin ligase atrogin1/MAFbx in skeletal muscle. FASEB J. (2005)
160. ^ a b Deng YT, et al. Suppression of free fatty acid-induced insulin resistance by phytopolyphenols in C2C12 mouse skeletal muscle cells. J Agric Food Chem. (2012)
161. ^ a b c Na LX, et al. Curcumin improves insulin resistance in skeletal muscle of rats. Nutr Metab Cardiovasc Dis. (2011)
162. ^ Cheng TC, et al. Activation of muscarinic M-1 cholinoceptors by curcumin to increase glucose uptake into skeletal muscle isolated from Wistar rats. Neurosci Lett. (2009)
163. ^ Xavier S, et al. β(2)-Adrenoceptor and insulin receptor expression in the skeletal muscle of streptozotocin induced diabetic rats: Antagonism by vitamin D(3) and curcumin. Eur J Pharmacol. (2012)
164. ^ He HJ, et al. Curcumin attenuates Nrf2 signaling defect, oxidative stress in muscle and glucose intolerance in high fat diet-fed mice. World J Diabetes. (2012)
165. ^ Seo KI, et al. Effect of curcumin supplementation on blood glucose, plasma insulin, and glucose homeostasis related enzyme activities in diabetic db/db mice. Mol Nutr Food Res. (2008)
166. ^ Chaudhary A, Bhandari A, Pandurangan A. Antioxidant potential and total phenolic content of methanolic bark extract of Madhuca indica (koenig) Gmelin. Anc Sci Life. (2012)
167. ^ Koren E, et al. Supplementation with antioxidants fails to increase the total antioxidant capacity of several cell lines in culture. Biomed Pharmacother. (2008)
168. ^ Voronin MV, et al. Total antioxidant capacity of blood plasma from healthy donors receiving vitamin and mineral complex. Bull Exp Biol Med. (2004)
169. ^ Dominiak K, et al. Critical need for clinical trials: an example of a pilot human intervention trial of a mixture of natural agents protecting lymphocytes against TNF-alpha induced activation of NF-kappaB. Pharm Res. (2010)
170. ^ a b c d e Everett PC, et al. Preclinical assessment of curcumin as a potential therapy for B-CLL. Am J Hematol. (2007)
171. ^ Chun KS, et al. Curcumin inhibits phorbol ester-induced expression of cyclooxygenase-2 in mouse skin through suppression of extracellular signal-regulated kinase activity and NF-kappaB activation. Carcinogenesis. (2003)
172. ^ Kunnumakkara AB, et al. Curcumin potentiates antitumor activity of gemcitabine in an orthotopic model of pancreatic cancer through suppression of proliferation, angiogenesis, and inhibition of nuclear factor-kappaB-regulated gene products. Cancer Res. (2007)
173. ^ Ponnurangam S, et al. Urine and serum analysis of consumed curcuminoids using an IkappaB-luciferase surrogate marker assay. In Vivo. (2010)
174. ^ a b Aggarwal S, et al. Curcumin (diferuloylmethane) down-regulates expression of cell proliferation and antiapoptotic and metastatic gene products through suppression of IkappaBalpha kinase and Akt activation. Mol Pharmacol. (2006)
175. ^ Dileep KV, Tintu I, Sadasivan C. Molecular docking studies of curcumin analogs with phospholipase A2. Interdiscip Sci. (2011)
176. ^ Young NA, et al. Oral administration of nano-emulsion curcumin in mice suppresses inflammatory-induced NFκB signaling and macrophage migration. PLoS One. (2014)
177. ^ Woo HM, et al. Active spice-derived components can inhibit inflammatory responses of adipose tissue in obesity by suppressing inflammatory actions of macrophages and release of monocyte chemoattractant protein-1 from adipocytes. Life Sci. (2007)
178. ^ Binion DG, et al. Vascular cell adhesion molecule-1 expression in human intestinal microvascular endothelial cells is regulated by PI 3-kinase/Akt/MAPK/NF-kappaB: inhibitory role of curcumin. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. (2009)
179. ^ Kumar A, et al. Curcumin (Diferuloylmethane) inhibition of tumor necrosis factor (TNF)-mediated adhesion of monocytes to endothelial cells by suppression of cell surface expression of adhesion molecules and of nuclear factor-kappaB activation. Biochem Pharmacol. (1998)
180. ^ Jackson JK, et al. The antioxidants curcumin and quercetin inhibit inflammatory processes associated with arthritis. Inflamm Res. (2006)
181. ^ a b Ramadan G, Al-Kahtani MA, El-Sayed WM. Anti-inflammatory and anti-oxidant properties of Curcuma longa (turmeric) versus Zingiber officinale (ginger) rhizomes in rat adjuvant-induced arthritis. Inflammation. (2011)
182. ^ a b Narayanan A, et al. Curcumin Inhibits Rift Valley Fever Virus Replication in Human Cells. J Biol Chem. (2012)
183. ^ Karbalay-Doust S, Noorafshan A. Ameliorative effects of curcumin on the spermatozoon tail length, count, motility and testosterone serum level in metronidazole-treated mice. Prague Med Rep. (2011)
184. ^ Giannessi F, et al. Curcumin protects Leydig cells of mice from damage induced by chronic alcohol administration. Med Sci Monit. (2008)
185. ^ Quintans LN, Castro GD, Castro JA. Oxidation of ethanol to acetaldehyde and free radicals by rat testicular microsomes. Arch Toxicol. (2005)
186. ^ Chandra AK, et al. Effect of curcumin on chromium-induced oxidative damage in male reproductive system. Environ Toxicol Pharmacol. (2007)
187. ^ Aktas C, et al. Anti-apoptotic effects of curcumin on cadmium-induced apoptosis in rat testes. Toxicol Ind Health. (2012)
188. ^ a b c Murphy CJ, et al. Reproductive effects of a pegylated curcumin. Reprod Toxicol. (2012)
189. ^ a b White EL, et al. Screening of potential cancer preventing chemicals as aromatase inhibitors in an in vitro assay. Anticancer Res. (1999)
190. ^ a b Valentine SP, et al. Curcumin modulates drug metabolizing enzymes in the female Swiss Webster mouse. Life Sci. (2006)
191. ^ Folwarczna J, Zych M, Trzeciak HI. Effects of curcumin on the skeletal system in rats. Pharmacol Rep. (2010)
192. ^ Bachmeier BE, et al. Reference profile correlation reveals estrogen-like trancriptional activity of Curcumin. Cell Physiol Biochem. (2010)
193. ^ Singh M, Singh N. Curcumin counteracts the proliferative effect of estradiol and induces apoptosis in cervical cancer cells. Mol Cell Biochem. (2011)
194. ^ Kinoshita A, et al. Carcinogenicity of dimethylarsinic acid in Ogg1-deficient mice. Cancer Sci. (2007)
195. ^ Biswas J, et al. Curcumin protects DNA damage in a chronically arsenic-exposed population of West Bengal. Hum Exp Toxicol. (2010)
196. ^ Mukundan MA, et al. Effect of turmeric and curcumin on BP-DNA adducts. Carcinogenesis. (1993)
197. ^ Sharma RA, et al. Effects of dietary curcumin on glutathione S-transferase and malondialdehyde-DNA adducts in rat liver and colon mucosa: relationship with drug levels. Clin Cancer Res. (2001)
198. ^ Bhattacharyya S, et al. Tumor-induced oxidative stress perturbs nuclear factor-kappaB activity-augmenting tumor necrosis factor-alpha-mediated T-cell death: protection by curcumin. Cancer Res. (2007)
199. ^ Deeb D, et al. Curcumin sensitizes prostate cancer cells to tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand/Apo2L by inhibiting nuclear factor-kappaB through suppression of IkappaBalpha phosphorylation. Mol Cancer Ther. (2004)
200. ^ Deeb D, et al. Curcumin {1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-6-heptadine-3,5-dione; C21H20O6} sensitizes human prostate cancer cells to tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand/Apo2L-induced apoptosis by suppressing nuclear factor-kappaB via inhibition of the prosurvival Akt signaling pathway. J Pharmacol Exp Ther. (2007)
201. ^ Song WB, et al. Curcumin protects intestinal mucosal barrier function of rat enteritis via activation of MKP-1 and attenuation of p38 and NF-κB activation. PLoS One. (2010)
202. ^ Kim YS, et al. Curcumin attenuates inflammatory responses of TNF-alpha-stimulated human endothelial cells. J Cardiovasc Pharmacol. (2007)
203. ^ Camacho-Barquero L, et al. Curcumin, a Curcuma longa constituent, acts on MAPK p38 pathway modulating COX-2 and iNOS expression in chronic experimental colitis. Int Immunopharmacol. (2007)
204. ^ a b c Curcumin Inhibits Prostate Cancer Metastasis in vivo by Targeting the Inflammatory Cytokines CXCL1 and -2.
205. ^ Chintharlapalli S1, et al. Betulinic acid inhibits prostate cancer growth through inhibition of specificity protein transcription factors. Cancer Res. (2007)
206. ^ a b c d Chadalapaka G1, et al. Curcumin decreases specificity protein expression in bladder cancer cells. Cancer Res. (2008)
207. ^ Lionaki E, Markaki M, Tavernarakis N. Autophagy and ageing: insights from invertebrate model organisms. Ageing Res Rev. (2013)
208. ^ Markaki M, Tavernarakis N. The role of autophagy in genetic pathways influencing ageing. Biogerontology. (2011)
209. ^ Pallauf K, Rimbach G. Autophagy, polyphenols and healthy ageing. Ageing Res Rev. (2013)
210. ^ a b Wu JC, et al. Tetrahydrocurcumin, a major metabolite of curcumin, induced autophagic cell death through coordinative modulation of PI3K/Akt-mTOR and MAPK signaling pathways in human leukemia HL-60 cells. Mol Nutr Food Res. (2011)
211. ^ a b Aoki H, et al. Evidence that curcumin suppresses the growth of malignant gliomas in vitro and in vivo through induction of autophagy: role of Akt and extracellular signal-regulated kinase signaling pathways. Mol Pharmacol. (2007)
212. ^ Li B, et al. Curcumin Induces Cross-Regulation Between Autophagy and Apoptosis in Uterine Leiomyosarcoma Cells. Int J Gynecol Cancer. (2013)
213. ^ Kim JY, et al. Curcumin-induced autophagy contributes to the decreased survival of oral cancer cells. Arch Oral Biol. (2012)
214. ^ a b c Liao VH, et al. Curcumin-mediated lifespan extension in Caenorhabditis elegans. Mech Ageing Dev. (2011)
215. ^ Zhuang W, et al. Curcumin promotes differentiation of glioma-initiating cells by inducing autophagy. Cancer Sci. (2012)
216. ^ Zanotto-Filho A, et al. Curcumin-loaded lipid-core nanocapsules as a strategy to improve pharmacological efficacy of curcumin in glioma treatment. Eur J Pharm Biopharm. (2012)
217. ^ Daido S, et al. Pivotal role of the cell death factor BNIP3 in ceramide-induced autophagic cell death in malignant glioma cells. Cancer Res. (2004)
218. ^ Inhibition of the DNA-dependent protein kinase catalytic subunit radiosensitizes malignant glioma cells by inducing autophagy.
219. ^ Jiang TF, et al. Curcumin Ameliorates the Neurodegenerative Pathology in A53T α-synuclein Cell Model of Parkinson's Disease Through the Downregulation of mTOR/p70S6K Signaling and the Recovery of Macroautophagy. J Neuroimmune Pharmacol. (2013)
220. ^ a b c Soh JW, et al. Curcumin is an early-acting stage-specific inducer of extended functional longevity in Drosophila. Exp Gerontol. (2013)
221. ^ Lifespan Extension by the Antioxidant Curcumin in Drosophila Melanogaster.
222. ^ Lee KS, et al. Curcumin extends life span, improves health span, and modulates the expression of age-associated aging genes in Drosophila melanogaster. Rejuvenation Res. (2010)
223. ^ a b c Kitani K, Osawa T, Yokozawa T. The effects of tetrahydrocurcumin and green tea polyphenol on the survival of male C57BL/6 mice. Biogerontology. (2007)
224. ^ Kitani K, Yokozawa T, Osawa T. Interventions in aging and age-associated pathologies by means of nutritional approaches. Ann N Y Acad Sci. (2004)
225. ^ a b Spindler S, et al. Influence on longevity of blueberry, cinnamon, green and black tea, pomegranate, sesame, curcumin, morin, Pycnogenol, quercetin and taxifolin fed isocalorically to long-lived, outcrossed mice. Rejuvenation Res. (2013)
226. ^ a b Strong R, et al. Evaluation of resveratrol, green tea extract, curcumin, oxaloacetic acid, and medium-chain triglyceride oil on life span of genetically heterogeneous mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. (2013)
227. ^ Food Intake, Water Intake, and Drinking Spout Side Preference of 28 Mouse Strains.
228. ^ Guidance for Industry: Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Healthy Adult Volunteers.
229. ^ a b Hanai H, et al. Curcumin maintenance therapy for ulcerative colitis: randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Gastroenterol Hepatol. (2006)
230. ^ Holt PR, Katz S, Kirshoff R. Curcumin therapy in inflammatory bowel disease: a pilot study. Dig Dis Sci. (2005)
231. ^ Um MY, et al. Curcumin Attenuates Diet-Induced Hepatic Steatosis by Activating AMPK. Basic Clin Pharmacol Toxicol. (2013)
232. ^ a b Khajehdehi P, et al. Oral supplementation of turmeric attenuates proteinuria, transforming growth factor-β and interleukin-8 levels in patients with overt type 2 diabetic nephropathy: a randomized, double-blind and placebo-controlled study. Scand J Urol Nephrol. (2011)
233. ^ a b Zhong F, et al. Curcumin attenuates lipopolysaccharide-induced renal inflammation. Biol Pharm Bull. (2011)
234. ^ Ghosh SS, et al. Curcumin ameliorates renal failure in 5/6 nephrectomized rats: role of inflammation. Am J Physiol Renal Physiol. (2009)
235. ^ Hill-Kapturczak N, et al. Mechanism of heme oxygenase-1 gene induction by curcumin in human renal proximal tubule cells. Am J Physiol Renal Physiol. (2001)
236. ^ Gaedeke J, Noble NA, Border WA. Curcumin blocks fibrosis in anti-Thy 1 glomerulonephritis through up-regulation of heme oxygenase 1. Kidney Int. (2005)
237. ^ Sehgal A, et al. Synergistic effects of piperine and curcumin in modulating benzo(a)pyrene induced redox imbalance in mice lungs. Toxicol Mech Methods. (2012)
238. ^ Sehgal A, et al. Piperine as an adjuvant increases the efficacy of curcumin in mitigating benzo(a)pyrene toxicity. Hum Exp Toxicol. (2012)
239. ^ Sehgal A, et al. Combined effects of curcumin and piperine in ameliorating benzo(a)pyrene induced DNA damage. Food Chem Toxicol. (2011)
240. ^ Hlavačková L, et al. Spice up the hypertension diet - curcumin and piperine prevent remodeling of aorta in experimental L-NAME induced hypertension. Nutr Metab (Lond). (2011)
241. ^ Murakami A, et al. Curcumin combined with turmerones, essential oil components of turmeric, abolishes inflammation-associated mouse colon carcinogenesis. Biofactors. (2013)
242. ^ Bhagavathula N, et al. A combination of curcumin and ginger extract improves abrasion wound healing in corticosteroid-impaired hairless rat skin. Wound Repair Regen. (2009)
243. ^ Madkor HR, Mansour SW, Ramadan G. Modulatory effects of garlic, ginger, turmeric and their mixture on hyperglycaemia, dyslipidaemia and oxidative stress in streptozotocin-nicotinamide diabetic rats. Br J Nutr. (2011)
244. ^ a b Ide H, et al. Combined inhibitory effects of soy isoflavones and curcumin on the production of prostate-specific antigen. Prostate. (2010)
245. ^ Altenburg JD, et al. A synergistic antiproliferation effect of curcumin and docosahexaenoic acid in SK-BR-3 breast cancer cells: unique signaling not explained by the effects of either compound alone. BMC Cancer. (2011)
246. ^ Saw CL, Huang Y, Kong AN. Synergistic anti-inflammatory effects of low doses of curcumin in combination with polyunsaturated fatty acids: docosahexaenoic acid or eicosapentaenoic acid. Biochem Pharmacol. (2010)
247. ^ Baum L, Ng A. Curcumin interaction with copper and iron suggests one possible mechanism of action in Alzheimer's disease animal models. J Alzheimers Dis. (2004)
248. ^ Ishihara M, Sakagami H. Re-evaluation of cytotoxicity and iron chelation activity of three beta-diketones by semiempirical molecular orbital method. In Vivo. (2005)
249. ^ a b Jiao Y1, et al. Curcumin, a cancer chemopreventive and chemotherapeutic agent, is a biologically active iron chelator. Blood. (2009)
250. ^ Tuntipopipat S, et al. Chili, but not turmeric, inhibits iron absorption in young women from an iron-fortified composite meal. J Nutr. (2006)
251. ^ Padhye S, et al. Emerging role of Garcinol, the antioxidant chalcone from Garcinia indica Choisy and its synthetic analogs. J Hematol Oncol. (2009)
252. ^ Parasramka MA, Gupta SV. Synergistic effect of garcinol and curcumin on antiproliferative and apoptotic activity in pancreatic cancer cells. J Oncol. (2012)
253. ^ a b c d Korwek Z, et al. DNA damage-independent apoptosis induced by curcumin in normal resting human T cells and leukaemic Jurkat cells. Mutagenesis. (2013)
254. ^ National Toxicology Program. NTP Toxicology and Carcinogenesis Studies of Turmeric Oleoresin (CAS No. 8024-37-1) (Major Component 79%-85% Curcumin, CAS No. 458-37-7) in F344/N Rats and B6C3F1 Mice (Feed Studies). Natl Toxicol Program Tech Rep Ser. (1993)
255. ^ Chin D, et al. Curcumin may impair iron status when fed to mice for six months. Redox Biol. (2014)
256. ^ Nakayama H, et al. A single consumption of curry improved postprandial endothelial function in healthy male subjects: a randomized, controlled crossover trial. Nutr J. (2014)
257. ^ Blasiak J, Trzeciak A, Kowalik J. Curcumin damages DNA in human gastric mucosa cells and lymphocytes. J Environ Pathol Toxicol Oncol. (1999)
258. ^ Błasiak J, et al. DNA damage and repair in human lymphocytes and gastric mucosa cells exposed to chromium and curcumin. Teratog Carcinog Mutagen. (1999)
259. ^ Sun B, et al. Assessing dose-dependent differences in DNA-damage, p53 response and genotoxicity for quercetin and curcumin. Toxicol In Vitro. (2013)
260. ^ Lu HF, et al. Curcumin-induced DNA damage and inhibited DNA repair genes expressions in mouse-rat hybrid retina ganglion cells (N18). Neurochem Res. (2009)
261. ^ Cao J, et al. Mitochondrial and nuclear DNA damage induced by curcumin in human hepatoma G2 cells. Toxicol Sci. (2006)
262. ^ Huang FJ, et al. Effect of curcumin on in vitro early post-implantation stages of mouse embryo development. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. (2013)
263. ^ Chen CC, Chan WH. Injurious effects of curcumin on maturation of mouse oocytes, fertilization and fetal development via apoptosis. Int J Mol Sci. (2012)
264. ^ Ashok P, Meenakshi B. Contraceptive effect of Curcuma longa (L.) in male albino rat. Asian J Androl. (2004)
265. ^ Ganiger S, et al. A two generation reproductive toxicity study with curcumin, turmeric yellow, in Wistar rats. Food Chem Toxicol. (2007)
266. ^ Qiu P, et al. Overdose Intake of Curcumin Initiates the Unbalanced State of Bodies. J Agric Food Chem. (2016)
267. ^ Navarro VJ, et al. Liver injury from herbals and dietary supplements in the U.S. Drug-Induced Liver Injury Network. Hepatology. (2014)
268. ^ Sharma RA, et al. Phase I clinical trial of oral curcumin: biomarkers of systemic activity and compliance. Clin Cancer Res. (2004)
269. ^ Carroll RE, et al. Phase IIa clinical trial of curcumin for the prevention of colorectal neoplasia. Cancer Prev Res (Phila). (2011)
270. ^ Burgos-Morón E, et al. The dark side of curcumin. Int J Cancer. (2010)
271. ^ a b Kieć-Swierczyńska M, Krecisz B. Occupational allergic contact dermatitis due to curcumin food colour in a pasta factory worker. Contact Dermatitis. (1998)
272. ^ a b Fischer LA, Agner T. Curcumin allergy in relation to yellow chlorhexidine solution used for skin disinfection prior to surgery. Contact Dermatitis. (2004)
273. ^ a b Liddle M, et al. Contact urticaria from curcumin. Dermatitis. (2006)
274. ^ a b Hata M, et al. Allergic contact dermatitis from curcumin (turmeric). Contact Dermatitis. (1997)
275. ^ a b Lamb SR, Wilkinson SM. Contact allergy to tetrahydrocurcumin. Contact Dermatitis. (2003)
276. ^ a b Thompson DA, Tan BB. Tetrahydracurcumin-related allergic contact dermatitis. Contact Dermatitis. (2006)
277. ^ Horev L, Ramot Y, Klapholz L. Yellow Feet in a Patient with Breast and Thyroid Carcinoma, Due to Oral Intake of Turmeric. Drug Saf Case Rep. (2015)
278. ^ Robinson DM. Anaphylaxis to turmeric. J Allergy Clin Immunol. (2003)